Общность и определение
Эпигенетика имеет дело с изучением всех тех наследственных модификаций, которые приводят к изменениям в экспрессии генов без изменения последовательности ДНК, таким образом, не вызывая изменений в последовательности нуклеотидов, которые ее составляют.
Используя более технический язык, с другой стороны, мы можем сказать, что эпигенетика изучает все эти модификации и все те изменения, которые способны варьировать фенотип индивидуума, не изменяя при этом генотип.
Заслуга введения термина «эпигенетика» приписывается биологу Конраду Хэлу Ваддингтону, который в 1942 году определил его как «раздел биологии, который изучает причинные взаимодействия между генами и их продуктом и устанавливает фенотип». ».
Объясненная в этих терминах, эпигенетика может показаться довольно сложной; чтобы лучше понять концепцию, может быть полезно открыть небольшую скобку о том, как производится ДНК и как происходит транскрипция содержащихся в ней генов.
ДНК и генная транскрипция
ДНК содержится в ядре клетки. Он имеет структуру двойной спирали и состоит из повторяющихся звеньев, называемых нуклеотидами.
Большая часть ДНК, содержащейся в наших клетках, организована в определенные субъединицы, называемые нуклеосомами .
Нуклеосомы состоят из центральной части (называемой ядром), состоящей из белков, называемых гистонами, вокруг которых обернута ДНК.
Набор ДНК и гистонов составляет так называемый хроматин .
Транскрипция генов, содержащихся в ДНК, зависит именно от упаковки последних в нуклеосомах. Фактически, процесс транскрипции генов регулируется факторами транскрипции, определенными белками, которые связываются со специфическими регуляторными последовательностями, присутствующими в ДНК, и которые способны активировать или репрессировать - в зависимости от конкретных генов.
Следовательно, ДНК с низким уровнем упаковки позволит транскрипционным факторам получить доступ к регуляторным последовательностям. И наоборот, ДНК с высоким уровнем упаковки не позволит им получить доступ.
Уровень упаковки определяется самими гистонами и изменениями, которые могут быть внесены в их химическую структуру.
Более подробно, ацетилирование гистонов (то есть добавление ацетильной группы в определенных сайтах аминокислот, которые составляют эти белки) заставляет хроматин принимать «более расслабленную» конформацию, позволяющую вводить факторы транскрипции затем транскрипция гена. С другой стороны, деацетилирование удаляет ацетильные группы, вызывая сгущение хроматина и тем самым блокируя транскрипцию генов.
Эпигенетические сигналы
В свете сказанного выше, мы можем подтвердить, что, если эпигенетические исследования изучают изменения, способные изменить фенотип, но не генотип человека, эпигенетический сигнал - это та модификация, которая способна изменить экспрессию определенного гена, без изменения нуклеотидной последовательности.
Следовательно, мы можем утверждать, что ацетилирование гистонов, о котором мы говорили в предыдущем абзаце, может рассматриваться как эпигенетический сигнал; другими словами, это эпигенетическая модификация, способная влиять на активность гена (которая может быть транскрибирована или нет) без изменения его структуры.
Другим типом эпигенетической модификации является реакция метилирования как ДНК, так и самих гистонов.
Например, метилирование (то есть добавление метильной группы) ДНК в промоторном сайте уменьшает транскрипцию гена, активация которого регулируется именно тем же промоторным сайтом. Фактически, промоторный сайт представляет собой специфическую последовательность ДНК, расположенную перед генами, задача которой состоит в том, чтобы позволить инициацию транскрипции того же самого. Следовательно, добавление метильной группы в этом сайте приводит к некоторому увеличению массы, которая препятствует транскрипции генов.
Тем не менее, другими примерами эпигенетических модификаций, известных в настоящее время, являются фосфорилирование и убиквитинирование .
Все эти процессы с участием белков ДНК и гистонов (но не только) регулируются другими белками, которые синтезируются после транскрипции других генов, активность которых, в свою очередь, может быть изменена.
Однако самая интересная особенность эпигенетической модификации заключается в том, что она может происходить в ответ на внешние раздражители окружающей среды, касающиеся, в частности, окружающей нас среды, нашего образа жизни (включая питание) и нашего состояние здоровья.
В некотором смысле эпигенетическая модификация может пониматься как адаптивное изменение, управляемое клетками.
Эти изменения могут быть физиологическими, как это происходит в случае нейронов, которые принимают эпигенетические механизмы для обучения и памяти, но также могут быть патологическими, как это происходит, например, в случае психических расстройств или опухолей.
Другими важными особенностями эпигенетических модификаций являются обратимость и наследование . Фактически, эти модификации могут передаваться из одной клетки в другую, хотя со временем они могут подвергаться дальнейшим изменениям, всегда в ответ на внешние раздражители.
Наконец, эпигенетические модификации могут происходить на разных этапах жизни и не только на эмбриональном уровне (когда клетки дифференцируются), как они когда-то полагали, но также и когда организм уже развит.
Терапевтические аспекты
Открытие эпигенетики и эпигенетических модификаций может широко использоваться в терапевтической области для потенциального лечения различных типов патологий, в том числе неопластического типа (опухоли).
На самом деле, как уже упоминалось, эпигенетические модификации также могут иметь патологический характер; следовательно, в этих случаях они могут быть определены как реальные аномалии.
Затем исследователи выдвинули гипотезу о том, что если на эти изменения могут влиять внешние раздражители и они могут проявлять себя и вносить дальнейшие изменения в течение всей жизни организма, то можно вмешиваться в них, используя конкретные молекулы с намерением сообщить о ситуации в условиях нормальности. Это то, что не может быть сделано (по крайней мере, пока), когда причина болезни заключается в реальной генетической мутации.
Чтобы лучше понять эту концепцию, мы можем взять в качестве примера использование, которое исследователи использовали для изучения эпигенетики в области противоопухолевой терапии.
Эпигенетика и опухоли
Как хорошо известно, опухолевые патологии происходят из-за генетических мутаций, которые приводят к образованию злокачественных клеток, которые очень быстро размножаются, вызывая заболевание.
Тем не менее, мы видели, что - при одинаковых генетических мутациях - одна и та же опухоль может развиваться по-разному и в разных формах от одного человека к другому (например, у человека может развиться молниеносная форма, а у другого - форма хронические заболевания). Исследователи полагают, что этот другой способ проявления патологии регулируется именно явлениями, лежащими в основе эпигенетики.
В частности, было отмечено, что во многих формах опухолей эпигенетические механизмы, приводящие к возникновению заболевания, основаны именно на метилировании и ацетилировании ДНК и гистонов (см. Параграф «Эпигенетические сигналы»).
Поэтому исследования в этой области привели к синтезу молекул, которые все еще тестируются, которые способны действовать на уровне этих эпигенетических механизмов и осуществлять некоторый контроль над ними.
Конечно, не воздействуя непосредственно на ДНК - таким образом, не воздействуя на генетическую мутацию, которая вызывает саму опухоль - эти потенциальные лекарственные средства не являются решающими, но могут замедлить или остановить прогрессирование неопластической патологии и, в то же время, могут позволить уменьшить дозы химиотерапии рака, значительно улучшая качество жизни пациента, а также увеличивая продолжительность жизни.
Однако механизмы эпигенетики участвуют не только в развитии онкологических патологий, и приобретенные к настоящему времени знания могут дать новые и полезные сигналы для синтеза все более эффективных и специфических лекарств для лечения заболеваний, для которых целенаправленной терапии до сих пор нет.
