Ингибиторы secre-секретазы
Как описано выше (см. Предыдущую статью), протеолитическая деградация белка-предшественника Аβ (АРР) опосредуется β-секретазой, участвующей в первом прохождении амилоидогенного пути (позже мы увидели вмешательство γ-секрета). Следовательно, β-секретаза также представляет собой потенциальную терапевтическую мишень. В настоящее время два препарата, используемых для лечения сахарного диабета 2 типа, роглитазон и пиоглитазон, изучаются для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести, хотя клинические исследования пока не показали положительного эффекта. В частности, росиглитазон, более известный как Avandia ®, представляет собой пероральный гипогликемический агент, который стимулирует рецептор PPAR-γ (пероксисомепролиферативно-активированный рецептор-γ). При болезни Альцгеймера Avandia способна способствовать снижению уровня Aβ42 (один из фрагментов, которые образуются при протеолитическом разрезе APP, упомянутом в главе, посвященной патогенезу болезни Альцгеймера). В небольшом исследовании людей с легкой болезнью Альцгеймера пациенты, которые получали Авандию, показали более высокие уровни когнитивных функций, чем группа плацебо после 4-6 месяцев лечения. Следует отметить, что сахарный диабет 2 типа, метаболизм инсулина и болезнь Альцгеймера связаны по нескольким причинам. Фактически, эпидемиологические исследования показали, что существует повышенный риск развития болезни Альцгеймера у людей с сахарным диабетом типа 2. Анализ побочных эффектов показал, что клиническое исследование, проведенное на людях с болезнью Альцгеймера, показало, что Росиглитазон хорошо переносится, фактически частота побочных эффектов в группах лечения не отличалась от той, которая наблюдалась в группах плацебо. Среди наиболее значительных побочных эффектов, связанных с применением росиглитазона, отмечается отек. Росиглитазон, однако, является исследуемым препаратом на предмет его побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему. По этой причине, после проверки Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам) запретило продажу всех продуктов, содержащих росиглитазон, в Италии. В Соединенных Штатах, однако, это остается на рынке, но подвергается значительным ограничениям. Другой агонист PPAR-γ, пиоглитазон, более известный под торговым названием Actos ®, в настоящее время проходит испытания в качестве потенциального лекарственного средства при болезни Альцгеймера. По сравнению с росиглитазоном, пиоглитазон оказывает меньшее влияние на сердечно-сосудистую систему. Однако этот препарат, по-видимому, связан с раком мочевого пузыря, и по этой причине он был отменен в некоторых странах, включая Францию, в то время как в других странах его применение подлежит ограничениям по рецепту и применению.
Стимуляторы альфа-секретазы
Перед описанием некоторых лекарств, которые действуют как стимулятор α-секретазы, стоит упомянуть, что альфа-секретаза является частью альтернативного метаболического пути АРР (белка-предшественника амилоида), называемого неамилоидогенным путем. Таким образом, АРР разлагается альфа-секретазой, которая впоследствии приводит к образованию растворимого N-концевого фрагмента и трансмембранного С-концевого фрагмента. Впоследствии последний разлагается γ-секретазой на два дополнительных нетоксичных фрагмента.
Было показано, что два белка, ADAM 10 и ADAM 17, относящиеся к семейству металлопротеиназ и дезинтегринов, ответственны за активность α-секретазы. Таким образом, стимуляция -секретазы и последующее стимулирование неамилоидогенного пути АРР представляет собой еще одну потенциальную терапевтическую стратегию, основанную, в настоящее время, на использовании агонистов мускариновых рецепторов типа M1, описанных ранее. Было показано, что этазолат является лекарственным средством, способным стимулировать α-секретазу. Он действует как модулятор рецептора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Известно, что при прогрессировании болезни Альцгеймера протеолитический срез, который происходит с помощью альфа-секретазы на уровне белка-предшественника амилоида (АРР), значительно снижается с последующим увеличением когнитивного повреждения. Это расщепление APP происходит внутри сегмента Aβ, предотвращая, таким образом, образование амилоидогенных фрагментов и приводя вместо этого к образованию sAPPα, растворимого фрагмента, который является нейротрофическим и прокогнитивным. В некоторых исследованиях наблюдалось, что низкие концентрации этазолата стимулируют образование sAPPα в нейронах на животных моделях, показывая, что этазолат также является нейропротекторным препаратом.
Противовоспалительные средства
НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты). Наблюдалось, что НПВП обладают потенциальной ингибирующей активностью по отношению к продукции токсичных фрагментов Аβ, но они также могут противодействовать воспалительным процессам, свойственным болезни Альцгеймера, таким как активация комплемента, экспрессия хемокинов, продуцирование цитокинов и оксида азота. Следовательно, НПВП могут также оказывать защитное действие в отношении болезни Альцгеймера, как путем снижения продукции фрагмента Aβ42 (токсического), так и путем ингибирования провоспалительных механизмов, которые также включают активацию астроцитов и микроглии. В некоторых обсервационных исследованиях было показано, что у лиц, принимающих НПВП, наблюдался сниженный риск развития болезни Альцгеймера, хотя это было связано с продолжительностью терапии и с учетом того, на какой стадии жизни они были приняты. Среди НПВП, которые были проанализированы в первичной профилактике болезни Альцгеймера, есть напроксен и целекоксиб . Однако эти два препарата не привели к когнитивным улучшениям у пожилых пациентов. Кроме того, было также показано, что применение целекоксиба увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому его применение было прервано на ранних стадиях. Ибупрофен также был протестирован для профилактики болезни Альцгеймера, но его использование не показало значительного улучшения когнитивных функций.
Соединения, которые действуют на белок тау
Белок Tau ответственен за формирование нейрофибриллярных клубков, которые являются патогномоничными признаками, наряду с накоплением β-амилоидных бляшек, при болезни Альцгеймера. В нормальных условиях тау является частью нейронального цитоскелета. Аномальное и избыточное фосфорилирование этого белка способствует его агрегации в парных цепях двойной спирали, которые накапливаются на внутриклеточном уровне, образуя нейрофибриллярные клубки. Последние способствуют дегенерации цитоскелета и гибели нейронов. В настоящее время потенциальные соединения, которые действуют против накопления гиперфосфорилированного тау-белка, включают ингибиторы киназы, которые способствуют фосфорилированию. Эти киназы включают GSK-3 (гликогенсинтазная киназа-3) и CDK-5 (циклинзависимая киназа-5). Однако на сегодняшний день мало веществ, относящихся к этому классу соединений, были испытаны на людях. Среди молекул, способных ингибировать GSK-3, есть, например, гидрохлорид лития, используемый при некоторых психических расстройствах. Что касается болезни Альцгеймера, было отмечено, что хроническое введение лития вызывает снижение гиперфосфорилирования белка тау, а также приводит к улучшению когнитивных функций.
Вальпроевая кислота, другое лекарственное средство, также могла ингибировать GSK-3. Обычно вальпроевая кислота используется для лечения эпилепсии, но недавно группа английских ученых выдвинула гипотезу, что это соединение способно обратить вспять начальные стадии болезни Альцгеймера. После серии экспериментов, проведенных на животных моделях, которые показали, что введение вальпроевой кислоты улучшило память и привело к снижению образования бляшек, научное сообщество также начало эксперименты на людях, страдающих болезнью Альцгеймера.
Другим интересным соединением является метиленовый синий, соединение, хорошо известное в лабораторной практике, так как оно обычно используется в качестве красителя для клеток и тканей. В медицинской практике, с другой стороны, его использование связано с язвой во рту и циститом, в то время как на кухне его используют в качестве красителя. Было отмечено, что пероральное введение метиленового синего, известного под торговым названием Rember®, замедляет ухудшение памяти у людей с болезнью Альцгеймера.
Таким образом, метиленовый синий обладает анти-тау-свойствами, предотвращая образование нейрофибриллярных клубков, вызванных аномальным фосфорилированием белка тау, и при введении индивидуумам, страдающим болезнью Альцгеймера, вызывает стабилизацию дегенерации нейронов.