Общие?
В 1999 году было обнаружено, что вакцина способна привести к снижению накопления β-амилоида у трансгенных мышей, у которых развился избыток предшественника этого белка, APP, что обсуждалось в предыдущих главах.
На сегодняшний день целью является поиск варианта антител, способных устранить скопления амилоида, которые характеризуют болезнь Альцгеймера, но с небольшими побочными эффектами.
Что касается терапевтического аспекта, то проводится различие между активной и пассивной иммунотерапией.
- Активная иммунотерапия включает стимуляцию иммунной системы для получения ответа антител, направленных против белка Aβ. Другими словами, это вакцина от болезни Альцгеймера.
- Пассивная иммунотерапия, как упомянуто выше, состоит из введения уже составленных антиамилоидных антител, которые направлены на предотвращение образования бляшек Aβ или увеличение их элиминации.
Активная иммунотерапия на животных моделях
Было показано, что обработка моделей трансгенных животных со сверхэкспрессией мутированной формы белка АРР человека с использованием вакцины Aβ приводит к блокированию накопления амилоида в мозге этих животных. Следуя этим данным, научное сообщество начало лечить мышей со сверхэкспрессией АРР в более старшем возрасте, когда стали появляться первые отложения амилоида.
Эффективность вакцины была выявлена не только на животных моделях трансгенных мышей, используемых различными исследовательскими группами, но и на других видах животных. Фактически, у многих млекопитающих развивается потеря памяти с возрастом. Кроме того, было отмечено, что эта потеря памяти не связана с отложениями амилоидного белка. Таким образом, разработка стратегии для новой вакцины при болезни Альцгеймера представляет собой обширную и постоянно развивающуюся область в области исследований. Тем не менее, подход, применяемый в большинстве случаев, по-прежнему направлен на активацию B-клеток (посредством активной иммунизации) и затем на выработку специфических антител (с использованием пассивной иммунизации).
Учитывая положительный ответ экспериментов на животных, также началось тестирование вакцин у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Вакцина, известная как AN1792, использовалась в выборке из 60 пациентов, получавших одну или несколько доз вакцины. Первым наблюдением было обнаружение вариабельного ответа антител, при котором у некоторых из этих пациентов не было заметных результатов в отношении антигена. По этой причине в середине клинического испытания добавление адъюванта QS-21 происходило с целью усиления ответа на вакцину. Важно помнить, что на I-фазе клинического развития побочных эффектов не обнаружено. К сожалению, во время фазы II клинического испытания, после развития асептической менингоэнцефалопатии (воспалительная реакция центральной нервной системы на вакцину) в группе пациентов, исследование было остановлено.
Несмотря на прерывание испытания для случаев энцефалита во время фазы II клинического испытания, исследователи продолжали контролировать пациентов, измеряя их реакцию антител. Затем они провели тесты для оценки когнитивных функций и показали, что в течение года, следующего за развитием реакции антител на вакцину, у пациентов наблюдалось более низкое снижение когнитивных функций, чем у пациентов, у которых не было обнаружено детектируемого количества антител. Более того, некоторые из этих пациентов после первоначального лечения, которое затем было приостановлено, продемонстрировали определенную стабильность в последующие годы, что указывает на то, что иммунотерапевтический подход может быть признан таким же полезным, несмотря на отмеченные побочные реакции.
Пассивная иммунотерапия
Важность пассивной иммунотерапии объясняется тем фактом, что пассивное введение предварительно сформированных антител может устранить реакцию Т-лимфоцитов на активную вакцинацию (ответственную за неблагоприятное воздействие вакцины), сохраняя при этом важные биологические активности, связанные с эффективностью воздействия на отложения. амилоид.
Из-за низкого ответа на вакцины, наблюдаемого в различных предпринятых клинических испытаниях, и из-за появления нескольких Т-клеточно-зависимых побочных эффектов, многие ученые начали оценивать пассивную иммунотерапию моноклональными антиамилоидными антителами.
Первые исследования, проведенные на животных моделях болезни Альцгеймера фармацевтической компанией Elan, показали, что после внутричерепного введения антиамилоидных антител могут наблюдаться изменения в накоплениях амилоида и активации микроглия (клетки, которые вместе с нейронами составляют нервную систему) достаточно быстро. Например, было отмечено, что через неделю, когда вводили антитела, были участки мозга, которые были «очищены» от скоплений амилоида и свободных антител.
Впоследствии была подтверждена эффективность пассивной иммунотерапии у животных с амилоидными отложениями, при которых проводилось системное введение антител. Этим животным вводили системно в возрасте 18-22 месяцев, что соответствует возрасту 65-75 лет у людей. Уменьшение компактных бляшек наблюдалось на 90% по сравнению с контрольными животными, которым вводили контрольные антитела.
Однако первое сообщение об этом эксперименте выявило, что пассивная иммунотерапия может вызывать микро-память у животных с отложениями амилоида в более позднем возрасте. Однако даже животные, проявившие этот неблагоприятный эффект, позднее продемонстрировали некоторые преимущества в отношении восстановления памяти.
Чтобы устранить неблагоприятное влияние микро-памяти, антитела были модифицированы с помощью соответствующих методов ферментативного дегликозилирования. В настоящее время гуманизированная версия этих антител находится на этапе II клинической разработки (понезумаб).
Очевидно, что проблемы, связанные с активной иммунизацией, побудили несколько фармацевтических компаний ориентировать свои клинические исследования с использованием моноклональных антител против β-амилоидного белка. Среди этих антител на сегодняшний день наиболее продвинутым является бапинеузимаб.
