Химиотерапевтические препараты

Классы препаратов, используемых в химиотерапии

Химиотерапия использует различные виды лекарств, которые варьируются в зависимости от цели (цели) и механизма действия. На основании этих двух критериев химиотерапевтические препараты можно классифицировать следующим образом:

• Алкилирующие агенты: эти соединения действуют, образуя связи с ДНК, которые предотвращают их репликацию и, во-вторых, изменяют их транскрипцию в РНК. Таким образом, они вызывают блокирование синтеза белка, и клетка подвергается запрограммированному механизму смерти, называемому апоптозом .

  Алкилирующие агенты зависят от дозы, то есть процент погибших раковых клеток прямо пропорционален количеству используемого лекарства.

  Они являются частью этой категории:

  • азотистые горчицы : такие как хлорамбуцил и мелфалан, используемые соответственно при лечении лейкемии и миеломы;
  • нитрозомочевины : такие как кармустин и ломустин, используемые при лечении опухолей головного мозга и лимфомы Ходжкина;
  • производные платины : такие как цисплатин, используемые при лечении рака яичников, яичек и запущенного рака мочевого пузыря.
• Антиметаболиты : эти препараты препятствуют синтезу ДНК, ингибируя образование нуклеотидов (единиц, которые его составляют). Если нуклеотидные интермедиаты не могут быть синтезированы, синтез ДНК постоянно прерывается и рост опухоли останавливается. Кроме того, многие из этих молекул имеют структуру, очень похожую на структуру эндогенных нуклеотидов (нормальных нуклеотидов, присутствующих в клетке) и могут замещать их в новой цепи ДНК, препятствуя их правильному образованию. Они являются частью этой категории:
  • 5-фторурацил, используемый при лечении рака толстой кишки и желудка;
  • метотрексат, ингибитор синтеза фолиевой кислоты, используемый при лечении рака молочной железы, головы, шеи и некоторых видов рака легких и неходжкинской лимфомы.
• Антимитотические агенты : эти препараты действуют во время фазы деления клеток ( митоза ), в частности в фазе, в которой вновь синтезированная ДНК должна делиться между двумя дочерними клетками. Распределение генетического материала между клетками происходит благодаря митотическому веретену, сложной структуре, состоящей из определенных белков, называемых микротрубочками .

  Многие из этих препаратов получены из природных молекул, которые были выделены из растений впервые. Самыми известными классами лекарств, относящихся к этой категории, являются алкалоиды барвинка и таксаны.

  • Алкалоиды барвинка действуют, предотвращая образование микротрубочек и вышеупомянутого митотического веретена; они могут быть как природного, так и синтетического происхождения. Среди них природного происхождения - винкристин и винбластин, впервые выделенные из Catharantus roseus (также известный как барвинок Мадагаскара).

    Винкристин используется при лечении острых лейкозов и различных типов лимфом Ходжкина и неходжкинских лимфом; Винбластин полезен при лечении распространенной карциномы яичка и саркомы Капоши.

    В число синтетических производных входит винорелбин, используемый отдельно или в сочетании с цисплатином, для лечения немелкоклеточного рака легких.

  • Таксаны, с другой стороны, обладают противоположной активностью, то есть они предотвращают разборку микротрубочек и митотического веретена. Частью этого класса является природная молекула паклитаксела, впервые выделенная из коры тихоокеанского хвойного дерева ( Taxus brevifolia ); Используется при лечении рака молочной железы, легких и яичников.

    Его полусинтетическим производным является доцетаксел, используемый против рака молочной железы, легких и простаты.

• Ингибиторы топоизомеразы I и II: топоизомеразы I и II являются ферментами, которые играют фундаментальную роль в намотке и проведении двойной спирали ДНК во время их транскрипции или репликации.

  К этой категории препаратов относятся эпиподофиллотоксины, которые являются полусинтетическими производными подофиллотоксина, молекулы, которая извлекается из высушенных корней растения Podophyllum peltatum .

  Эпиподофиллотоксины ингибируют топоизомеразы II типа (т.е. они препятствуют нормальному функционированию). Среди этих молекул выделяется этопозид, используемый при лечении рака легких и лимфомы Беркитта.

  Вместо этого топоизомераза типа I ингибируется кампотецином . Родоначальником этого класса лекарств является природная молекула кампотецина, впервые выделенная из коры Camptotheca acuminata . Исследования, проведенные на этой молекуле, привели к синтезу ее полусинтетических производных, включая топотекан, используемых при лечении рака яичников и мелкоклеточного рака легких, когда лечение первой линии неэффективно.

• Цитотоксические антибиотики : антибиотики, используемые в химиотерапии, способны блокировать мутации, индуцирующие транскрипцию ДНК, в тех же самых и / или ингибировать основные ферменты, участвующие в процессе его репликации.

  Антрациклины являются частью этой категории, включая доксорубицин и даунорубицин.

  Доксорубицин используется для лечения гематологических опухолей, опухолей твердой молочной железы, яичников, мочевого пузыря, желудка и щитовидной железы.

  Даунорубицин используется для лечения лимфоцитарных и нелимфоцитарных лейкозов.

  Механизмы действия антрациклинов многочисленны, так как они способны интеркалировать (вставлять) в двойную цепь ДНК, генерировать высокореактивные свободные радикалы, которые повреждают молекулы, присутствующие в клетках, и ингибировать топоизомераза типа II.

  Другими цитотоксическими антибиотиками, используемыми в химиотерапии, являются актиномицин, блеомицин и митомицин.

  • Актиномицин представляет собой сложную молекулу, способную встраиваться в ДНК, предотвращая синтез РНК. Он используется для лечения опухоли Вильмса (или нейробластомы, типа опухоли надпочечников), рака яичка и рабдомиосаркомы (злокачественная опухоль, которая развивается в соединительной ткани).

  • Блеомицин - это природная молекула, впервые выделенная из бактерии Streptomyces verticillus . Он способен как вставлять себя в ДНК, так и повреждать ее благодаря образованию чрезвычайно активных свободных радикалов. Используется для лечения лимфомы Ходжкина.

  • Митомицин выполняет ту же функцию, что и алкилирующие агенты: поэтому он устанавливает связи с ДНК, предотвращая репликацию; кроме того, он способен продуцировать свободные цитотоксические радикалы. Используется при лечении рака желудка, поджелудочной железы и мочевого пузыря.

Другие химиотерапевтические подходы

Гормональная терапия

Гормоны используются прежде всего для новообразований, которые затрагивают чувствительные органы и ткани. Примерами этих заболеваний являются эстрогензависимый рак молочной железы, рак эндометрия и метастатический рак простаты, рост которых зависит от наличия половых гормонов.

Антиэстрогены (например, тамоксифен), прогестагены (например, ацетат мегестрола) и антиандрогены (например, флутамид) используются для лечения гормонозависимых опухолей и часто используются после операции, лучевой терапии и / или другая химиотерапия.

Глюкокортикоиды (такие как преднизон и метилпреднизолон) обычно вводят вместе с противораковыми агентами для подавления лимфоцитарной активности и пытаются повысить вероятность успеха при лечении лейкемии и лимфомы.

В других случаях гормоны могут быть использованы в качестве носителей (то есть в качестве носителя) для противораковых лекарств; это пример эстрамустина . Этот препарат происходит от соединения азотной горчицы ( алкилирующего агента ) с гормоном эстрадиолом; последний используется в качестве вектора, чтобы гарантировать, что лекарство распределено, выборочно и определенно, в ткани простаты. Эстрамустин используется для паллиативной помощи при прогрессирующем раке предстательной железы.

Ферментативная терапия

Этот тип подхода включает в себя прием ферментных добавок в качестве альтернативной формы лечения рака. Тем не менее, нет четких научных доказательств, подтверждающих эффективность этой терапии.

Ферменты - это особые природные белки, вырабатываемые клетками, необходимые для метаболических процессов, происходящих в организме.

Первым, кто ввел такой подход, был шотландский эмбриолог Джон Берд в 1906 году, который предложил использовать ферменты поджелудочной железы для лечения рака поджелудочной железы.

Впоследствии были проведены различные исследования, как в Америке, так и в Европе, но ни одно из них не смогло продемонстрировать реальную эффективность терапии.

Исключением, по-видимому, является введение L-аспарагиназы (фермента, способного метаболизировать аминокислоту аспарагин). Этот препарат был одобрен для использования в качестве дополнения к другой химиотерапии.

Экзогенный аспарагин (не вырабатывается организмом, но принимается, например, с пищей) является незаменимой аминокислотой для роста клеток злокачественной лимфоцитарной лейкемии, поскольку в них нет ферментов, необходимых для его синтеза. Здоровые клетки, с другой стороны, обладают всеми ферментами, необходимыми для его синтеза.

Терапевтическая стратегия заключается в введении фермента L-аспарагиназы, которая расщепляет экзогенный аспарагин, тем самым лишая опухолевые клетки молекулы, необходимой для них. С другой стороны, здоровые клетки, способные производить его самостоятельно, выдерживают терапию.

Будущие перспективы

В связи с многочисленными и важными побочными эффектами, вызванными химиотерапией, и все более частым развитием резистентности к лечению раковых клеток, поиск новых и инновационных лекарств постоянно растет.

Целью исследования является получение лекарств, которые специфически и избирательно эффективны для злокачественных клеток и не подвержены феномену множественной лекарственной устойчивости.

В связи с этим так называемые гибридные препараты представляют особый интерес. Эти лекарства состоят из одной молекулы, получаемой путем связывания двух или более лекарств, которые все обладают, или только некоторые, противоопухолевой активностью. Потенциальные преимущества по сравнению с комбинированной противоопухолевой химиотерапией на основе коктейлей могут быть:

• Возможное снижение токсичности;
• Лучшее нацеливание одного или нескольких компонентов на терапевтическую мишень (цель противораковой терапии) благодаря характеристикам одного из элементов, составляющих гибридное лекарственное средство;
• Возможно ингибирование наступления резистентности к химиотерапии при сохранении активности каждого отдельного компонента;
• Лучшая предрасположенность у пациента, который должен принимать меньше лекарственных препаратов.