всеобщность
Метахроматическая лейкодистрофия - это редкое нейродегенеративное заболевание, которое встречается в основном в детском возрасте.
Это патология, вызванная генетической мутацией, передаваемой аутосомно-рецессивным способом родителями (здоровыми носителями) детям. Тяжесть клинической картины обычно связана с возрастом, в котором заболевание возникает. Как правило, чем раньше заболевание возникает, тем серьезнее состояние. К сожалению, во многих случаях заболевание начинается только в детстве, и надежды на выживание довольно низки, поскольку нет окончательных лекарств, которые могли бы полностью противостоять метахроматической лейкодистрофии. К счастью, исследования в этом направлении продвигаются, и генная терапия, на которой силы сосредотачиваются больше, может стать ценным инструментом для обеспечения выживания пациента.
Что это?
Что такое метахроматическая лейкодистрофия?
Метахроматическая лейкодистрофия является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, входящим в большую группу лизосомных заболеваний . Патология характеризуется накоплением сульфатидов (или сульфатидов) в различных тканях организма и, в частности, на уровне миелиновой оболочки, которая покрывает аксоны нервных клеток (то есть в нервной системе).
Метахроматическая лейкодистрофия является аутосомно-рецессивным заболеванием ; это означает, что родители (здоровые носители, которые не затронуты этой болезнью) имеют 25% -ную вероятность передачи заболевания своим детям, 25% -ную вероятность рождения здоровых детей и 50% -ную вероятность рождения здоровых детей-носителей.
Углубление: лизосомные и сульфатные заболевания
- Лизосомные заболевания - или, точнее, лизосомальные болезни накопления - это патологии, характеризующиеся изменением любой из функций, выполняемых лизосомами, в частности клеточными органеллами, ответственными за деградацию и рециркуляцию веществ, продуцируемых клеточным метаболизмом. Группа лизосомных заболеваний включает около 50 различных видов заболеваний.
- Сульфатиды - это серные эфиры галактоцереброзидов (определенных типов гликолипидов), которые в основном обнаруживаются в миелиновой оболочке, продуцируемой олигодендроцитами в центральной нервной системе и клетками Шванна в периферической нервной системе. Помимо того, что сульфатиды входят в состав миелиновой оболочки, они выполняют множество других функций и участвуют в механизмах нейронной пластичности, памяти и взаимодействиях глиальных аксонов с клетками. Изменения в метаболизме сульфатидов связаны с различными заболеваниями, среди которых мы также находим метахроматическую лейкодистрофию.
Различные формы метахроматической лейкодистрофии
В зависимости от тяжести заболевания и возраста, в котором оно появляется, можно выделить четыре различные формы метахроматической лейкодистрофии:
- Поздно-детская форма, встречается в возрасте от 6 месяцев до 2 лет;
- Ранняя ювенильная форма, встречается в возрасте от 4 до 6 лет;
- Поздняя ювенильная форма, начало от 6 до 12 лет;
- Взрослая форма, возникает после 12 лет.
Ювенильные и инфантильные формы представляют собой наиболее серьезные типы метахроматической лейкодистрофии с трагическими последствиями. К сожалению, поздняя детская форма является наиболее распространенной.
причины
Каковы причины метахроматической лейкодистрофии?
Причины метахроматической лейкодистрофии кроются в генетической мутации, расположенной в хромосоме 22 на уровне гена, кодирующего лизосомальный фермент арилсульфатазу A ( ген ARSA ), участвующего в метаболизме и деградации сульфатидов. Справедливости ради следует отметить, что нет единственной генетической мутации, способной вызвать метахроматическую лейкодистрофию, но были идентифицированы многочисленные мутации гена ARSA, которые могут вызвать заболевание.
Из-за вышеупомянутых генетических мутаций у пациентов наблюдается более или менее выраженный дефицит арилсульфатазы А, приводящий к накоплению сульфатидов в организме; накопление, которое локализуется прежде всего в миелиновой оболочке, присутствующей на нервных клетках, но также на уровне почек и желчного пузыря.
Из-за накопления сульфатидов в центральной и периферической нервной системе мы наблюдаем демиелинизацию нервных клеток и потерю двигательных и когнитивных функций пациентов.
Знаете ли вы, что ...
В некоторых редких случаях метахроматической лейкодистрофии ответственная генетическая мутация была локализована не на гене ARSA, а на другом гене, который кодирует основной активатор метаболизма сульфатида. В этих случаях мы более правильно говорим о метахроматической лейкодистрофии из-за дефицита активатора . Следовательно, у пациентов, испытывающих эту мутацию, активность арилсульфатазы А нормальна, но сульфатиды не разлагаются - поэтому они накапливаются - из-за отсутствия вышеупомянутого активатора.
симптомы
Симптомы и клинические проявления метахроматической лейкодистрофии
Симптомы и клинические проявления метахроматической лейкодистрофии могут быть более или менее серьезными в зависимости от формы (поздний младенец, ранний ювенильный, поздний ювенильный, взрослый), который поражает пациента.
В любом случае, во всех формах пациенты сообщают о постепенном ухудшении моторных и нейрокогнитивных функций, приобретенных до того момента, когда болезнь проявляется. К сожалению, диагноз не всегда своевременен, потому что симптомы могут проявляться незаметно, медленно развиваясь. Как уже неоднократно повторялось, позднеинфенильные и ювенильные формы являются наиболее серьезными как в отношении симптоматики, так и в отношении течения и исхода - к сожалению, зловещего - заболевания.
Ниже приведены основные симптомы, проявления и клинические признаки, которые характеризуют каждую форму метахроматической лейкодистрофии.
Поздняя инфантильная форма
Эта форма метахроматической лейкодистрофии является наиболее распространенной и, вероятно, наиболее серьезной. Он характеризуется выраженной сульфатидурией (наличием сульфатидов в моче) и значительным снижением нервной проводимости ; активность арилсульфатазы А крайне снижена или даже отсутствует . Эта форма метахроматической лейкодистрофии обычно проявляется в течение периода, в течение которого ребенок начинает ходить (от шести месяцев до двух лет) с такими симптомами, как трудности при ходьбе, гипотония и атрофия зрительного нерва . Заболевание протекает с двигательной регрессией с последующей потерей когнитивных функций . Поэтому пациенты, страдающие позднеинфантильной формой, постепенно теряют способность ходить и говорить, хотя они все еще могут общаться посредством движения глаз, плача или смеха. Однако по мере прогрессирования заболевания мы наблюдаем потерю какой-либо способности к общению и передвижению: дети с трудом двигают глазами и испытывают затруднения при глотании и затруднении дыхания. К сожалению, через несколько лет после появления первых симптомов пациент умирает.
Молодежные формы
Существуют две ювенильные формы метахроматической лейкодистрофии: ранняя и поздняя формы, которые возникают соответственно между четырьмя и шестью годами и между шестью и двенадцатью годами. Также в этом случае наблюдается сульфатидурия и снижение активности фермента арилсульфатазы А, которые, однако, оказываются менее выраженными, чем в позднем инфантильном виде.
Ювенильные формы проявляются в прекращении психического развития, которое следует за двигательной регрессией, часто сопровождаемой такими симптомами, как атаксия и судороги .
Ювенильные формы прогрессируют медленнее, чем позднеинфантильная форма, но это, однако, очень серьезные состояния с трагическими последствиями. В связи с этим считается, что большинство пациентов с ювенильными формами метахроматической лейкодистрофии умрут до 20 лет.
Форма для взрослых
Взрослая форма метахроматической лейкодистрофии обычно возникает после 12 лет, иногда даже после 15-16 лет. Начало незаметно, настолько, что очень часто диагноз ставится только в зрелом возрасте. Прогрессирование происходит медленнее, чем у младенческой и юношеской форм, но все же характеризуется постепенной потерей двигательных и нейрокогнитивных способностей .
Даже для взрослой формы характерна сульфатидурия, хотя она явно менее выражена, чем у младенческой формы. Что касается активности арилсульфатазы А во взрослой форме, то обычно наблюдается остаточная активность фермента .
диагностика
Как вы можете диагностировать метахроматическую лейкодистрофию?
Диагноз метахроматической лейкодистрофии ставится на основании симптомов, возникающих у ребенка, и на основе как инструментальных, так и лабораторных тестов, таких как:
- Дозировка ферментативной активности арилсульфатазы А;
- Дозировка сульфатидов не метаболизируется в моче;
- Генетические тесты для выявления мутаций в гене ARSA;
- Измерение скорости нервной проводимости (фактически у пациентов с метахроматической лейкодистрофией скорость нервной проводимости снижается);
- Томография и магнитный резонанс, благодаря которым можно выделить наличие аномалий в белом веществе мозга, характерных для лейкодистрофий.
Пренатальная диагностика метахроматической лейкодистрофии
Пренатальная диагностика заболевания может быть поставлена в тех случаях, когда беременность считается подверженной риску, как, например, при наличии в семье метахроматической лейкодистрофии. Пренатальная диагностика заболевания может быть поставлена амниоцентезом или виллоцентезом .
Идентификация здоровых носителей метахроматической лейкодистрофии
Тестирование для определения ферментативной активности арилсульфатазы А не только полезно для диагностики заболеваний у пациентов, но также может быть полезно для выявления здоровых носителей в семьях группы риска. По той же причине, также возможно выполнить определенные генетические тесты.
Понимание того, является ли человек здоровым носителем или нет, очень важно, потому что таким образом можно узнать, рискуете ли вы передать генетическую мутацию своим детям.
Возможное излечение
Есть ли лекарство от метахроматической лейкодистрофии?
К сожалению, в настоящее время нет окончательного лечения метахроматической лейкодистрофии, и методы лечения, в настоящее время предоставляемые пациентам, в основном являются поддерживающими и симптоматическими .
В некоторых отдельных случаях у пациентов с поздними детскими или ювенильными формами можно рассмотреть возможность выполнения трансплантации стволовых клеток костного мозга или пуповины, чтобы попытаться восстановить нейрокогнитивную функциональность. Однако, помимо того, что это очень сложная процедура, эффективность трансплантации костного мозга при метахроматической лейкодистрофии не гарантируется.
Будущие надежды на метахроматическую лейкодистрофию: генная терапия
Для лечения метахроматической лейкодистрофии применение генной терапии в настоящее время изучается. Этот конкретный тип терапии направлен на лечение генетических заболеваний, таких как метахроматическая лейкодистрофия, путем введения «правильного» и не мутированного генетического материала в клетки пациента.
В этой связи интересный подход, основанный на генной терапии, который дал обнадеживающие результаты, был проведен в Италии, начиная с 2010 года, в Институте Сан-Раффаэле-Телетона в Милане. Разработанный здесь терапевтический протокол предусматривает сбор стволовых клеток из костного мозга пациента, коррекцию генетического материала в лаборатории путем введения вектора, содержащего немутантный ген (определяемый как « терапевтический ген »), и повторное введение клетки у пациента. В данном исследовании участвовало несколько пациентов, как в предсимптомной фазе, так и в начальной фазе заболевания (проявление первых симптомов). Лечение пациентов в предсимптомной фазе было возможно, потому что заболевание было диагностировано на ранней стадии, потому что оно присутствовало у старших братьев и сестер тех же пациентов.
Полученные результаты были очень обнадеживающими в отношении восьми пациентов в предсимптомной фазе, которые значительно выиграли от лечения генной терапией (предотвращение возникновения заболевания или остановка его прогрессирования). Что касается пациентов, у которых уже были первые симптомы метахроматической лейкодистрофии, полученные результаты были более вариабельными, и поэтому необходимо более детальное исследование, чтобы определить, может ли генная терапия быть эффективной даже после начала заболевания.
Тем не менее, генная терапия в настоящее время является единственным терапевтическим подходом, способным дать конкретную надежду пациентам с метахроматической лейкодистрофией.
