всеобщность
Алкилирующие агенты представляют собой класс лекарств, используемых для лечения рака. Эти молекулы действуют путем интеркалирования (т.е. вставки) алкильных групп между двумя цепями, которые составляют двойную спираль ДНК.
В здоровых клетках существуют защитные механизмы для восстановления повреждений, которые могут возникнуть в ДНК. В опухолевых клетках, с другой стороны, эти механизмы гораздо менее эффективны, и именно поэтому больные клетки особенно чувствительны к повреждениям, вызываемым алкилирующими агентами. Однако эти соединения проявляют определенную токсичность и в отношении здоровых клеток, особенно на уровне тех тканей, которые характеризуются быстрым клеточным обменом, как, например, в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, в костном мозге или на коже. волосы.
ДНК состоит из двух нитей, соединенных вместе, чтобы сформировать двойную спираль.
ДНК состоит из многих мономеров, называемых нуклеотидами. Существует 4 типа нуклеотидов: аденин (A), гуанин (G), цитозин (C) и тимин (T), которые объединяются с эксклюзивными парами AT (аденин-тимин) и CG (цитозин-гуанин), удерживаемых водородными связями.,
Последовательность оснований, присутствующих вдоль молекулы ДНК, несет генетическую информацию.
Алкилирующие агенты зависят от дозы, то есть количество раковых клеток, которые погибают, прямо пропорционально количеству используемого лекарства.
Их можно вводить отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами и / или другими терапевтическими стратегиями.
Недавно было обнаружено, что гипертермия в сочетании с терапией алкилирующими агентами способна усиливать свои эффекты.
история
До их применения в качестве противоопухолевых химиотерапевтических средств алкилирующие агенты были более известны как « серные горчицы ». Серная горчица - газообразные газы (то есть они создают пузыри на коже), которые использовались в качестве химического оружия во время Первой мировой войны.
Два фармаколога - Луи Гудман и Альфред Гилман - начали изучать эти соединения в 1942 году по запросу Министерства обороны США. Два фармаколога отметили, что серные горчицы были веществами, которые были слишком летучими, чтобы их можно было использовать в лабораторных исследованиях, поэтому они заменили атом серы (S) серных горчиц на атом азота (N). Таким способом они получили азотистые горчицы, характеризующиеся меньшей летучестью и большей стабильностью.
Азотистые горчицы были первыми алкилирующими агентами, которые были изучены для возможного использования в лечении опухолей.
Типы алкилирующих агентов
Алкилирующие агенты, используемые при лечении рака, можно разделить на три категории, в зависимости от того, как они выполняют свое действие.
Классические алкилирующие агенты
Классические алкилирующие агенты определены как таковые, потому что по своей структуре они имеют реальные алкилирующие группы, которые вставлены в двойную цепь ДНК. Алкилирующая группа связана с атомом азота, присутствующим в структуре гуанина (один из четырех нуклеотидов, из которых состоит ДНК).
Эта категория включает в себя:
- Азотистая горчица, среди которых меклоретамин, мелфалан, хлорамбуцил, эстрамустин, циклофосфамид, ифосфамид и урамустин .
- Нитрозомочевины, которые включают кармустин, ломустин и стрептозоцин .
- Алкилсульфонаты, среди которых мы находим бусульфан .
- Азиридины, среди которых мы находим тиотепа ( или тио-ТЭПА ) и его производные. Эти препараты обычно считаются классическими алкилирующими агентами, но иногда могут рассматриваться как нетрадиционные алкилирующие агенты.
Соединения, которые действуют как алкилирующие агенты
Эти соединения не интеркалируют истинную алкильную группу в двойную цепь ДНК, но они связываются с ней так же, как связываются классические алкилирующие агенты.
Комплексы платиновых органов относятся к этой категории. Среди них мы находим цисплатин, карбоплатин, оксалилплатин и сатраплатин .
Нетрадиционные алкилирующие агенты
Эти агенты интеркалируют алкильную группу в двойной спирали ДНК, но - в отличие от классических алкилирующих агентов - группа связана с атомом кислорода, присутствующим в структуре гуанина. К этой категории относятся прокарбазин и триазины (в том числе декарбазин, митозоломид и темозоломид ).
приложений
Алкилирующие агенты широко используются при лечении многочисленных опухолей, включая лейкемии, лимфомы, карциномы и саркомы. Некоторые типы алкилирующих агентов, по-видимому, являются селективными для специфических опухолей. Вот несколько примеров:
- Нитрозомочевины используются в основном для лечения опухолей головного мозга;
- Мелфалан используется при множественной миеломе;
- Алкилсульфонаты используются для лечения хронического миелолейкоза;
- Тиотепа используется для лечения рака молочной железы и яичников, а также при папиллярном раке мочевого пузыря.
