Функции ароматазы
Ароматаза - это ферментативная система, ответственная за превращение андрогенов, обычно мужских половых гормонов, в эстрогены, которые вместо этого характерны для женского организма. Как само название напоминает нам, ароматаз обладает способностью ароматизировать первое кольцо углерода андрогена (кольцо A) путем окисления и последующего удаления метильной группы.
Как эстрогены, так и андрогены обнаруживаются - хотя и в очень разных концентрациях и пропорциях - у обоих полов, где они играют выдающуюся физиологическую роль. Поэтому они типичны, но не исключают одного пола над другим.
У млекопитающих все стероидные гормоны, включая андрогены и эстрогены, синтезируются из холестерина. Рассматривая различные стадии стероидогенеза, мы можем увидеть, как секреция андрогена и эстрогена взаимозависима; последние фактически синтезируются из андрогенов.
Поэтому андрогены можно считать прогормонами эстрогена.
Различные стадии стероидогенеза регулируются рядом ферментов, концентрация и активность которых являются ограничивающей стадией различных биохимических стадий. Мы уже видели, как фермент ароматазы, кодируемый геном CYP19, способен превращать андрогены с 19 атомами углерода (андростендион и тестостерон) в эстрогены с 18 атомами углерода (соответственно, в эстроне и эстрадиоле).
Расположенная в эндоплазматическом ретикулуме клеток, в которых она экспрессируется, ароматаза представляет собой ферментативный комплекс, состоящий из двух компонентов: ароматазы цитохрома P450 (ароматазы P450) и флавопротеина (NADPH) цитохрома P450 редуктазы.
Цитохром P450 редуктаза содержит гемовую группу и сайт связывания стероидов; в присутствии молекулярного кислорода и NADPH он катализирует серию концентрированных реакций, которые приводят к образованию A-фенольного кольца эстрогенов, в то время как NADPH-цитохром P450 редуктаза отвечает за перенос восстанавливающих эквивалентов из NADPH в цитохром P450.
Для каждого моля синтезированного андрогена требуется 3 моля O 2 и 3 моля NADPH.
Транскрипция гена ароматазы, а также экспрессия самого фермента происходит в большом количестве тканей, таких как гонадные (яички и яичники), эндометриальные, жировые, мышечные, печеночные, церебральные и пилиферозные ( Ароматаза против выпадения волос и роста волос), соединительная и плацентарная.
Ингибиторы ароматазы
У женщин фертильного возраста яичник является крупнейшим производителем эстрогена. У мужчин и в постменопаузе, с другой стороны, эти гормоны вырабатываются в основном за счет периферического превращения андрогенов под действием ароматазы. Будучи ферментом, характерным для жировой ткани, более низкие уровни тестостерона у тучных мужчин по сравнению с нормальной массой тела связаны с большей активностью ароматаз. Неудивительно, что высокие концентрации эстрогена у мужчин обычно сопровождаются снижением фертильности, гинекомастии и эректильной дисфункции. Однако слишком высокий уровень эстрогена опасен для женщин, поскольку это известный и задокументированный фактор риска для многочисленных форм рака молочной железы. Поскольку раковым клеткам необходим эстроген для их пролиферации, одним из наиболее распространенных терапевтических подходов является лишение их такой поддержки. По этой причине у женщин в период менопаузы этот результат может быть достигнут с помощью препаратов-ингибиторов ароматазы (Анастрозол-Аримидекс ®, Летрозоло-Фемара ®, Эксеместано-Аромазин ®). Эти лекарства незаконно используются также в спортивной сфере, особенно в бодибилдинге, для предотвращения анаболических стероидов, принимаемых в допинг-целях, быстро превращаются в эстрогены для поддержания гомеостаза; это преобразование является нежелательным явлением, поскольку оно способствует задержке воды, приводит к увеличению жировых отложений и может вызвать гинекомастию. Всегда с целью повышения уровня эндогенного или, возможно, экзогенного, тестостерона в плазме крови ингибиторы ароматазы могут также использоваться для профилактики и лечения андропаузы.
