наркотики

Противогрибковые - противогрибковые препараты

Противогрибковые - или противогрибковые - это лекарства, используемые для лечения инфекций, вызванных грибами, включая дрожжи и плесень. Эти инфекции называются микозами .

введение

Первоначально спрос на разработку новых препаратов для лечения грибковых инфекций был не очень высоким. Фактически, у здоровых людей - с прекрасно функционирующей иммунной системой - потенциально смертельных грибковых инфекций очень мало.

Тем не менее, этот аргумент не распространяется на людей с ослабленным иммунитетом. Фактически, распространение СПИДа и использование мощных иммуносупрессивных препаратов для предотвращения отторжения при трансплантации и химиотерапии рака повысили частоту возникновения потенциально смертельных грибковых инфекций. Поэтому возникла необходимость в разработке все более эффективных и безопасных противогрибковых препаратов.

Трудность в разработке противогрибковых лекарств заключается в высокой селективности, которую они должны иметь. На самом деле, различия между клетками гриба и клетками млекопитающих очень малы, так как обе являются эукариотическими клетками.

Однако, хотя они и минимальны, между этими двумя типами ячеек есть некоторые различия:

  • Наличие клеточной стенки в грибковых клетках, но не у млекопитающих;
  • Состав клеточных мембран. В частности, мембраны грибковых клеток отличаются от мембран млекопитающих наличием в них стеринов. Стерины являются незаменимыми компонентами клеточной мембраны; Эргостерол присутствует в грибковых клетках, а холестерин - в клетках млекопитающих.

Поэтому ясно, почему клеточная стенка и эргостерол являются двумя основными мишенями противогрибковой терапии.

Классы противогрибковых препаратов

Таким образом, мишеней для противогрибковой терапии, которая является селективной только для грибковых клеток, являются по существу две: клеточная стенка грибов и эргостерол, содержащиеся в клеточной мембране.

Поэтому большинство противогрибковых лекарств действуют, разрушая или вмешиваясь в синтез этих двух основных компонентов для грибковых клеток.

Классы противогрибковых препаратов, представленных на рынке, будут кратко описаны ниже.

Противогрибковые препараты, которые изменяют клеточную мембрану

С химической точки зрения эти противогрибковые препараты представляют собой полиены, то есть они представляют собой алифатические углеводороды, содержащие многочисленные углерод-углеродные двойные связи в пределах своей химической структуры.

Эти полиены имеют высокое сродство к стеролсодержащим клеточным мембранам. Более конкретно, полиены имеют большое сродство к эргостеролсодержащим мембранам (например, к грибным).

Эти препараты способны вписываться в клеточную мембрану и увеличивать их проницаемость. Это увеличение приводит к тому, что клетки теряют важные для них компоненты (такие как ионы и небольшие органические молекулы) и, следовательно, умирают.

Нистатин, амфотерицин В и натамицин относятся к этому классу лекарств.

Ингибиторы биосинтеза эргостерола

Эти препараты действуют путем ингибирования одного из ключевых ферментов синтеза эргостерола, 14α-деметилазы.

При ингибировании этого фермента происходит накопление предшественников эргостерола; это накопление вызывает изменения в проницаемости клеточной мембраны и вызывает изменения в функционировании мембранных белков, таким образом обрекая грибковую клетку на определенную гибель.

Наркотики, которые принадлежат к этому классу, многочисленны; к ним относятся кетоконазол, итраконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и позаконазол .

Сквален эпоксидаза ингибиторы

Сквален эпоксидаза является ферментом, участвующим в процессе синтеза эргостерола.

В частности, этот фермент превращает сквален (предшественник эргостерола) в эпоксид сквалена (другой предшественник эргостерола), который - после других ферментативных реакций - затем превращается в эргостерол.

Ингибирование сквален эпоксидазы вызывает:

  • Снижение общего содержания эргостерола в клеточной мембране грибка приводит к изменениям проницаемости самой мембраны и нарушению работы мембранных белков, участвующих в транспорте питательных веществ и регуляции клеточного рН;
  • Накопление сквалена внутри грибковой клетки, которое - когда оно достигает слишком больших количеств - становится токсичным для самой клетки.

Все это приводит к гибели грибковой клетки.

К этому классу противогрибковых препаратов относятся нафтифина, тербинафин, толнафтат и аморолфин .

Ингибиторы биосинтеза клеточной стенки грибов

Эти противогрибковые агенты ингибируют один из ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки гриба, β-1, 3-глюкансинтазу. Этот фермент отвечает за синтез β-глюкана, который является фундаментальным элементом клеточной стенки. Уменьшение количества β-глюкана внутри стенки вызывает его ослабление, что вызывает лизис грибковой клетки.

К этому классу препаратов относятся каспофунгин, анидулафунгин и микафунгин .

Противогрибковые препараты, действующие с другими механизмами

Существуют также противогрибковые препараты, которые не влияют на синтез клеточной стенки или мембранных стеринов, но действуют по разным механизмам.

Среди этих препаратов мы находим:

  • Флуцитозина : это мощный противогрибковый препарат, который сам по себе не обладает цитотоксической активностью (токсичен для клеток). Фактически, флуцитозин является пролекарством, которое усваивается в клетках грибов, и здесь он метаболизируется в 5-фторурацил (цитотоксический агент), который - после дальнейшего метаболизма - превращается в 5-фтордезоксиуридин, метаболит, способный взаимодействовать с синтез белка. 5-фторурацил также используется как таковой в противоопухолевой химиотерапии.
  • Гризеофульвин : этот препарат является противогрибковым антибиотиком, полученным из определенного штамма рода Penicillium . Гризеофульвин в основном используется при лечении поверхностных микозов. При пероральном приеме гризеофульвин способен включаться в кератин и предотвращать рост грибков. Кроме того, кажется, что этот препарат может мешать синтезу микотической ДНК.
  • Циклопирокс : этот препарат в основном используется при лечении поверхностных грибковых инфекций. Циклопирокс обладает очень специфическим механизмом действия, то есть он способен хелатировать (то есть связывать через определенные типы связей, определяемых как «координационные» или «координационные») поливалентные катионы, такие как, например, Fe3 +, таким образом вызывая ингибирование металло-зависимых ферментов, обнаруженных в грибковой клетке.
  • Ундециленовая кислота : этот противогрибковый препарат в основном используется при инфекциях, вызванных дерматофитами (грибками, ответственными за инфекции кожи, ногтей и волос). Однако ундециленовая кислота не способна убить грибковую клетку, но обладает фунгистатическим действием (то есть ингибирует пролиферацию грибов) и выполняет свое действие, неспецифично взаимодействуя с компонентами клеточной мембраны.