Болезнь Помпе (болезнь накопления гликогена II типа): что это? Причины и терапия Г. Бертелли

всеобщность

Болезнь Помпе (или болезнь накопления гликогена типа II ) является редким наследственным заболеванием, характеризующимся чрезмерным накоплением гликогена .

Ущерб, вызванный неспособностью утилизировать этот полимер глюкозы, выражается прежде всего в печени, миокарде и скелетных мышцах, которые постепенно прогрессируют .

Болезнь Помпе вызвана генетической аберрацией, которая приводит к дефекту активности фермента кислой альфа-1, 4-глюкозидазы ( GAA или мальтазной кислоты ) в лизосомах (внутриклеточных органеллах, где деградация различных типов молекул).

Инфантильная форма гликогеноза II типа приводит к серьезной форме кардиомегалии, которая может привести к смерти от кардиореспираторной декомпенсации в течение второго года жизни. Однако при поздней болезни Помпе симптомы ограничиваются мышцами, и по сравнению с инфантильным вариантом прогрессирование этой прогрессирующей миопатии является относительно доброкачественным.

какие

Гликоген: ключевые моменты

Гликоген является основным резервным полисахаридом в клетках животных.
Гликоген состоит из субъединиц глюкозы и накапливается в качестве источника отложений в цитозоле печени (где он особенно обильно), скелетных мышц и, в меньшей степени, почек.
Гликоген используется организмом для поддержания уровня сахара в крови во время голодания, обычно между приемами пищи и ночью.

Что такое гликогеноз?

Гликогеноз - это группа редких заболеваний, вызванных наследственным дефицитом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме гликогена . Эти условия усугубляются избыточными отложениями гликогена в различных органах.

Болезнь Помпе - Гликогеноз II типа: что это?

Болезнь Помпе - это наследственное, хроническое и прогрессирующее патологическое состояние, характеризующееся накоплением гликогена внутри клеток или некоторых внутриклеточных органелл, таких как лизосомы.

Из-за дефекта фермента, ответственного за деградацию гликогена, последний накапливает и повреждает сердце, мышцы ног и рук и дыхания.

Болезнь Помпе: синонимы и терминология

Болезнь Помпе, также называемая болезнью накопления гликогена 2-го типа, попадает в группу лизосомных болезней накопления .

Синонимы этой патологии многочисленны и включают в себя:

Дефицит кислой альфа-1, 4-глюкозидазы ;
Гликогеноз из-за дефицита кислой мальтазы ;
Болезнь накопления гликогена типа 2 (также называемая болезнью накопления гликогена типа II ; болезнь накопления гликогена, тип 2 или GSD, тип 2 );
Болезнь накопления гликогена типа 2 .

причины

Болезнь Помпе - гликогеноз типа II: каковы причины?

Болезнь Помпе представляет собой лизосомальное нарушение хранения, вызванное врожденным дефицитом лизосомального фермента - так называемой альфа-1, 4-кислой глюкозидазы (или кислой мальтазы ) - обычно ответственного за утилизацию гликогена .

При болезни накопления гликогена типа II этот дефект фермента приводит к:

Нарушения из-за неспособности организма правильно использовать глюкозу, хранящуюся в виде гликогена;
Изменения, вызванные накоплением самого гликогена в лизосомах (внутрилизосомных) или вне их (внелизосомных).

Дефицит ферментов в основе болезни Помпе, по сути, повсеместен, но в результате повреждение выражается прежде всего в определенных органах (включая сердце и / или скелетные мышцы).

Как передается болезнь Помпе?

В основе болезни Помпе имеются некоторые мутации гена GAA, расположенные на хромосоме 17q23 .
Генный дефект передается аутосомно-рецессивным способом : это означает, что родители должны быть «здоровыми носителями» мутации, и при каждой беременности у них будет 25% риск рождения детей, страдающих болезнью Помпе, 50% вероятность иметь здоровых детей и 25% иметь здоровых детей, которые не являются носителями.
Патогенетические мутации гликогеноза типа II являются гетерогенными, поэтому клиническая картина заболевания является переменной. Некоторые аберрации встречаются чаще, чем другие. В любом случае, результатом является нарушение нормальной активности лизосомального фермента, из которого следует накопление гликогена.

Симптомы и осложнения

Болезнь Помпе - тип II гликогеноза: как он проявляется?

Болезнь Помпе имеет сложную и неоднородную клиническую картину, которая зависит от различной степени дефицита кислой альфа-1, 4-глюкозидазы, вероятно, связанной с различными мутациями гена GAA, который кодирует один и тот же фермент.

Как правило, болезнь накопления гликогена типа II характеризуется переменным повреждением мышечной ткани (миокард, скелетные мышцы и дыхание) и печени.

В целом, нарушение активности лизосом постепенно приводит к дефициту мышечной силы.

Детская форма

Инфантильная форма болезни Помпе встречается до 3 месяцев жизни с:

Гипотония скелетной мускулатуры;
Расширение языка;
Трудность в сосании и глотании;
Гипертрофическая кардиомиопатия;
Прогрессирующая гепатомегалия;
Умственная отсталость.

Инфантильные формы болезни Помпе являются наиболее серьезными, поскольку они приводят к:

Кардиомегалия (расширение сердца, которое может привести к смерти от сердечной недостаточности);
Выраженная мышечная слабость с отсроченным приобретением или регрессом двигательных навыков.

В отсутствие лечения при инфантильных формах болезни Помпе смерть наступает до двухлетней жизни вследствие кардиореспираторной декомпенсации .

Поздняя или взрослая форма

В поздних формах, то есть в любом возрасте после первого года жизни, когда у подростка или «взрослого» наступает гликогеноз типа II, прогрессирование происходит медленно и последствия менее неблагоприятны, чем у младенцев, так как сердце, как правило, щадит.

Болезнь Помпе в основном поражает мышцы, которые страдают от ослабления, которое начинается с нижних конечностей и заканчивается дыхательными проблемами .

Со временем, фактически, эта миопатия может привести к неспособности самостоятельно передвигаться, в то время как дыхательная способность постепенно снижается, что приводит к дыхательной недостаточности. Без лечения пациенты с болезнью накопления гликогена II типа должны иметь либо искусственную вентиляцию легких, либо трахеостомию.

банкнота

Что касается клинической картины, инфантильная и поздняя форма представляют две крайности болезни Помпе. Между этими двумя вариантами существует широкий спектр промежуточных форм .

диагностика

Как ставится диагноз гликогеноза 2 типа?

Диагноз болезни Помпе основан на клинических наблюдениях и доказательствах дефицита ферментов. В частности, чтобы подтвердить подозрение, ферментативная активность GAA измеряется в культивируемых фибробластах кожи, в лимфоцитах или в образце мышечной биопсии:

У детей с инфантильной формой болезни Помпе активность кислой альфа-1, 4-глюкозидазы практически отсутствует;
В поздней форме обнаружены разные уровни активности остаточного фермента.

Кроме того, генетический (включая пренатальный) анализ может быть выполнен путем поиска мутаций в гене GAA . Ранняя диагностика может помочь улучшить качество жизни пациентов.

Болезнь Помпе: дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз поздней формы возникает с другими причинами миопатии.

Инфантильная форма болезни Помпе должна отличаться главным образом:

Болезнь Верднига-Хоффмана (SMA типа 1);
Гипертрофическая кардиомиопатия (идиопатическая или метаболическая).

Болезнь Помпе: возможна ли пренатальная диагностика?

Пренатальная диагностика болезни Помпе может быть выполнена посредством:

Измерение ферментативной активности свежих ворсинок хориона к 12 неделе беременности;
Поиск мутаций гена GAA на клетках плода, взятых из околоплодных вод, на 15 неделе беременности.

В настоящее время это заболевание не входит в число тех, которые охвачены скринингом новорожденных (примечание: на сегодняшний день в некоторых регионах, включая Тоскану и Венето, проводятся экспериментальные эксперименты).

лечение

Болезнь Помпе: какие методы лечения доступны?

Варианты лечения, доступные в настоящее время при болезни накопления гликогена типа 2, представлены ферменто-заместительной терапией : с 2006 года Европейский союз разрешил продажу препарата-сироты для лечения пациентов, страдающих болезнью Помпе, называется альглюкозидазой альфа . В практическом плане терапия включает периодическое внутривенное введение (один раз в две недели) биотехнологически продуцируемого фермента рекомбинантным путем.

Чтобы узнать больше: Alglucosidase alfa - Что это такое, как использовать и как пользоваться? »

Ферменто-заместительная терапия более эффективна, если она проводится на ранней стадии заболевания. Что касается результатов, полученных с помощью этого подхода, фермент-заместительная терапия рекомбинантным человеческим GAA очень эффективна при детской болезни Помпе, так как она значительно продлевает выживаемость и уменьшает кардиомиопатию. В некоторых поздних формах этот терапевтический подход может привести к стабилизации заболевания.