Хотя термин «пенициллин» используется в единственном числе, он относится не к одному препарату, а к большой группе молекул, используемых при лечении многочисленных бактериальных инфекций.
Открытие пенициллина
Открытие пенициллина приписывается врачу и биологу Александру Флемингу.
В 1928 году Флеминг провел исследования некоторых патогенных бактерий, выращивая их в специальных культуральных чашках. Одна из этих пластин была заражена грибком Penicillium notatum (теперь известен как Penicillium chrysogenum ). Больше всего Флеминга поразило не то, что грибок вырос в культуральной среде, а тот факт, что он смог убить все бактерии, которые находились вокруг него, создав ауру подавления роста бактерий вокруг в свои колонии.
Флеминг сразу понял, что противомикробную активность можно отнести к веществу, продуцируемому этим же грибком, и выделил его в попытке идентифицировать это конкретное вещество.
После нескольких попыток Флемингу наконец удалось выделить из своего гриба своего рода «сок» и назвал его пенициллином .
Флеминг вводил свой пенициллин животным, зараженным теми же бактериями, которые были чувствительны к этому веществу in vitro и добились положительных результатов. Успех, достигнутый на животных, побудил Флеминга предпринять попытку введения пенициллина даже пациентам, которые заразились инфекцией.
В 1929 году Флеминг решил опубликовать свои исследования и результаты своих клинических испытаний. К сожалению, из-за ряда неблагоприятных обстоятельств и из-за невозможности очистки пенициллина таким образом, чтобы сделать его пригодным для использования в полной безопасности, а также в больших масштабах у мужчин, этот многообещающий противомикробный препарат был отменен.
Десять лет спустя группе английских химиков (включая Авраама, Чейна, Флори и Хитли) - после обширных исследований и различных попыток - наконец удалось выделить драгоценный антибиотик. В 1941 году клинические испытания начали устанавливать эффективность и безопасность пенициллина при инфекциях у людей, а в 1943 году началось его производство в больших масштабах.
Общая структура пенициллинов
Пенициллин, полученный из культур P. notatum, на самом деле представлял собой не одну молекулу, а смесь различных соединений, которые различались из-за некоторых изменений их химической структуры. Исследование, проведенное позже, высветило этот факт; кроме того, было обнаружено, что - путем внесения изменений в состав культуральной среды - могут быть получены различные молекулы.
Точнее, было обнаружено, что путем добавления фенилуксусной кислоты в культуральную среду был получен пенициллин G (теперь известный как бензилпенициллин ). Если, с другой стороны, в культуральной среде присутствовали большие количества феноксиуксусной кислоты, был получен пенициллин V (теперь известный как феноксиметилпенициллин и считающийся прародителем кислотоустойчивых пенициллинов).
Также было обнаружено, что путем удаления определенных элементов из культуральной среды гриба можно получить основное ядро всех пенициллинов: 6-аминопенициллановую кислоту (или 6-АРА ).
6-АПА содержит в себе фармакофор пенициллинов, то есть ту часть молекулы, которая придает антибиотическую активность лекарствам этого типа. Этот фармакофор представляет собой β-лактамное кольцо .
Благодаря открытию 6-АРА удалось получить - синтетически - множество новых типов пенициллинов, некоторые из которых до сих пор используются в терапии.
Что касается полностью натуральных пенициллинов, единственными, которые до сих пор используются в терапии, являются бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин.
Показания к применению
Для чего он использует
Благодаря наличию многочисленных и различных типов молекул пенициллины показаны для лечения широкого спектра инфекций, вызванных множественными бактериями, как грамположительными, так и грамотрицательными.
Механизм действия
Пенициллины проявляют свое антибиотическое действие, ингибируя синтез пептидогликана (клеточной стенки бактерий).
Пептидогликан представляет собой полимер, состоящий из двух параллельных цепочек азотсодержащих углеводов, соединенных поперечными связями между аминокислотными остатками. Эти поперечные связи образуются благодаря особому ферменту, называемому трансамидазой .
Пенициллины связываются с трансаммидазой, предотвращая образование вышеупомянутых поперечных связей, создавая тем самым слабые области внутри пептидогликанической структуры, которые приводят к лизису клеток и последующей гибели самой бактериальной клетки.
Устойчивость к пенициллину
Некоторые виды бактерий устойчивы к пенициллинам благодаря выработке определенного фермента, β-лактамазы . Этот фермент способен гидролизовать β-лактамное кольцо пенициллинов, инактивируя их.
Чтобы преодолеть это явление, пенициллины можно вводить в сочетании с другими конкретными типами молекул, ингибиторами β-лактамазы . Эти соединения способны препятствовать действию бактериальных ферментов, что позволяет пенициллинам осуществлять свое терапевтическое действие.
Однако устойчивость к антибиотикам не только вызвана продукцией этих ферментов бактериями, но также может быть вызвана другими механизмами.
Эти механизмы включают в себя:
- Изменения в структуре антибиотиков-мишеней;
- Создание и использование метаболического пути, отличного от того, который ингибируется препаратом;
- Таким образом, изменения проницаемости клеток для лекарственного средства препятствуют прохождению или адгезии антибиотика к мембране бактериальной клетки.
Развитие резистентности к антибиотикам значительно возросло в последние годы, в основном из-за злоупотребления и злоупотребления, которое из-за этого.
Следовательно, даже класс молекул, столь же обширных и мощных, как и класс пенициллинов, рискует стать более непригодным и неэффективным с каждым днем из-за постоянного развития многочисленных устойчивых штаммов бактерий.
Классификация пенициллинов
Пенициллины обычно классифицируются в зависимости от способа их введения, спектра действия и их химических и физических характеристик.
Задержка пенициллина
Эти пенициллины находятся в форме солей и используются парентерально.
Соленая форма препарата позволяет медленно высвобождаться в организме после его введения.
Этот тип пенициллина используется, когда требуется длительное высвобождение лекарственного средства для поддержания постоянной концентрации антибиотика в плазме с течением времени.
Бензилпенициллин, бензатин и прокаиновый бензилпенициллин являются частью этой категории.
Кислотоустойчивые пенициллины
Пенициллины легко разлагаются в кислой среде, поэтому они также могут разлагаться в желудке. Фактически, некоторые типы пенициллинов должны вводиться парентерально, чтобы избежать их разложения.
Внося небольшие изменения в химическую структуру пенициллинов, можно получать стабильные молекулы даже в кислой среде, что позволяет перорально.
Все кислотоустойчивые пенициллины происходят из феноксиметилпенициллина (пенициллин V). К ним относятся фенетициллин, пропициллин, фенбенициллин и клометоциллин .
Резистентные β-лактамазные пенициллины
Как следует из названия, пенициллины, принадлежащие к этой категории, устойчивы к действию β-лактамаз.
Этот тип пенициллина обычно вводят парентерально.
К этой категории относятся метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флукоксациллин .
Пенициллины широкого спектра действия
Эти пенициллины имеют широкий спектр действия; поэтому они полезны при лечении многочисленных видов инфекций.
Некоторые из пенициллинов, относящихся к этой категории, можно вводить перорально, тогда как другие вводят парентерально, но все они чувствительны к бактериальным β-лактамазам. Поэтому очень часто эти пенициллины вводят в сочетании с ингибиторами β-лактамазы.
К этой категории относятся ампициллин, пивампициллин, бакампициллин, метампициллин, амоксициллин, карбенициллин, кариндациллин, карфециллин, мезлокаллин, пиперациллин, азлоциллин, сульбенициллин, темоциллин и тикарциллин .
Ингибиторы Β-лактамазы
Эти соединения не являются пенициллинами, но обладают химической структурой, очень похожей на структуру 6-АРА. Они способны ингибировать бактериальные β-лактамазы, тем самым предотвращая деградацию пенициллинов и позволяя им выполнять свое терапевтическое действие. Более того, они также обладают слабым антибактериальным действием.
Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам являются ингибиторами β-лактамазы.
Аллергия на пенициллин
Пенициллины - это класс лекарств, которые могут легко вызывать аллергические реакции. Как правило, эти реакции носят мягкий и замедленный характер и могут проявляться в виде сыпи и зуда.
Очень редко непереносимость проявляется в острой и тяжелой форме, но - если это происходит - препарат следует немедленно прекратить.
Пациентам с острой и тяжелой непереносимостью пенициллина в анамнезе также противопоказано лечение другими типами β-лактамных антибиотиков (такими как, например, лечение на основе цефалоспоринов).
Однако могут быть случаи, когда люди узнают о пенициллинах, не зная о них; это может произойти с приемом пищи или лекарств, загрязненных этими антибиотиками.
Пенициллины должны быть приготовлены на отдельных заводах и отличаться от тех, которые используются для производства других лекарств, чтобы избежать случайного загрязнения и возможной сенсибилизации людей, которые затем будут принимать загрязненный препарат.
Однако, что касается пищи, животные, которым вводили антибиотики, должны прекратить прием препарата на длительное время, прежде чем они будут предназначены для потребления человеком.
В случае аллергии на пенициллины могут быть назначены альтернативные антибиотики, такие как эритромицин (прародитель макролидных антибиотиков) или клиндамицин (антибиотик, принадлежащий к классу линкозамидов ).
