Биологическая роль
Как следует из термина, эндотелины представляют собой семейство пептидов, секретируемых эндотелиальными клетками. Их действие является сосудосуживающим и заметно гипертоническим.
Физиология Эндотелия
В целом, эндотелиальные клетки образуют самую внутреннюю оболочку кровеносных сосудов, представляя тем самым контактный элемент между кровью и стенкой артерии. Этот интерфейс, когда-то считавшийся простым покрытием, в настоящее время описывается как настоящий динамичный и сложный орган. Среди наиболее известных веществ, выделяемых приблизительно 3 кг эндотелия, присутствующего в организме среды, мы напоминаем:
- Оксид азота: газ, быстро выделяющийся в ответ на различные сосудорасширяющие стимулы и затем инактивируемый в течение нескольких секунд, оказывает сосудорасширяющее действие, поэтому гипотензивен и ингибирует выработку ET-1.
- Эндотелин (ET-1): пептид с вазоконстрикторным действием, поэтому гипертонический, который возникает медленно и длится от минут до часов. Его синтез также, по-видимому, увеличивает синтез оксида азота, что, в свою очередь, уменьшает вызванную эндотелином вазоконстрикцию с уравновешивающим эффектом.
- Простациклины (PGI2): ингибируют агрегацию тромбоцитов и действуют как вазодилататоры
Обычно существует баланс между вазоконстриктивными и вазодилатирующими факторами, но когда эндотелины синтезируются в избыточных количествах, они способствуют возникновению гипертонии и сердечных заболеваний.
В настоящее время известны три изоформы эндотелина :
Эндотелин-1 (ET-1) представляет собой пептид из 21 аминокислоты: он является единственной или в любом случае основной изоформой, синтезируемой эндотелием, впервые выделенным Янагисавой в 1988 г .; он в меньшей степени синтезируется также гладкими мышцами, кишечником и надпочечниками, а в хороших количествах - также почками и мозгом
Эндотелины ЕТ-2 и ЕТ-3 являются вместо этого пептидами, всегда состоящими из 21 аминокислоты, синтезируемыми в других участках тела: ЕТ-2 распределяется гораздо реже и присутствует прежде всего в почках и кишечнике; ЕТ-3 концентрируется в мозге, легких, кишечнике и надпочечниках
Синтез ET-1, схематически показанный на рисунке, очень сложен: он начинается с большой молекулы-предшественника, препроэндотелина, который затем подвергается ряду ферментативных вмешательств, которые сначала превращают его в «большой эндотелин» (большой ET), а затем - под действием эндотелин- превращающего фермента (ECE-1 или эндотелин-превращающего фермента ) - до эндотелина 1 (ET-1).
Синтез эндотелина-1 стимулируется множеством факторов с вазоконстрикторным действием, высвобождаемых при травмах или воспалительных состояниях.
тромбин, ангиотензин II, катехоламины, вазопрессин, брадикинин, гипоксия, провоспалительные цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухолей-α)
в то время как это запрещено:
оксид азота, натрийуретические пептиды, гепарин, PGE2, PGI2, высокое напряжение потока
функции
Помимо мощных вазоконстрикторных свойств, направленных в основном на коронарные, почечные и церебральные сосуды, интенсивность которых в 10 раз выше, чем у ангиотензина - эндотелин 1 также оказывает действие:
- положительный инотроп на сердце (увеличивает силу его сокращения)
- стимуляции пролиферации клеток с митогенным действием на клетки гладких мышц сосудов
- модулятор активности симпатической системы и системы ренин-ангиотензин
Клиническое значение
В физиологических условиях концентрация ET-1 в крови довольно низкая и в любом случае ниже, чем та, которая способна оказывать сосудосуживающее действие. Поэтому эндотелины играют ведущую роль в поддержании базального тонуса сосудов, действуя в синергии с другими факторами.
Помимо повышения артериального давления, энтотелин-1 играет важную роль в воспалении и атерогенезе. Действительно, значительное увеличение уровня эндотелина в плазме происходит во время серьезных сердечно-сосудистых событий, таких как кардиогенный шок, острый инфаркт миокарда, крупные операции и трансплантация печени.
- концентрация ET в плазме наиболее высока на ранних стадиях острого инфаркта миокарда и постепенно снижается в последующие часы
- в случае осложненного острого инфаркта миокарда значения эндотелина остаются высокими даже в течение нескольких дней.
Таким образом, в качестве лабораторного маркера уровни эндотелина-1 обратно пропорциональны времени выживания пациента (чем выше и устойчивее состояние пациента):
Уровни эндотелина-1 высоки даже при наличии:
- легочная гипертензия
- сердечная недостаточность
- почечная недостаточность
- почечная ишемия
- цирроз и асцит
в то время как при наличии артериальной гипертонии экспериментальные данные выглядят несколько противоречивыми, так что в целом уровни эндотелина наложены на уровни, обнаруженные у пациентов с нормотензией. В целом, однако, уровни ET-1 выше у пациентов с гипертонической болезнью с запущенным заболеванием, вероятно, из-за сосудистых осложнений, связанных с гипертонией.
Рецепторы эндотелина
Для выполнения своего действия эндотелины взаимодействуют как минимум с двумя разными подтипами рецепторов:
- ET-A:
- ГИПЕРТЕНЗИВНЫЙ ЭФФЕКТ → вазоконстрикция, повышение силы сокращения сердца и концентрации альдостерона в крови, что приводит к задержке натрия
- высокое сродство к ET-1 и в меньшей степени к ET-2
- выражается в основном на уровне сосудистой гладкой мышцы
- ЕТ-В:
- ГИПОТЕНЗИВНЫЙ ЭФФЕКТ → стимуляция этих рецепторов - вторичная по отношению к увеличению продукции оксида азота - вызывает вазодилатацию с целью модулирования (демпфирования) вазоконстриктивного и митогенного эффектов эндотелина
- одинаковое сродство к трем изоформам
- экспрессируется в основном в эндотелиальных и гладкомышечных клетках
Существование третьего типа рецепторов также было предложено
- ET-C:
- ГИПОТЕНЗИВНЫЙ ЭФФЕКТ
- высокое сродство к ET-3
- выражается в основном на уровне нервной системы
Эндотелины и гипотензивные препараты
Разъяснив, по крайней мере в общих чертах, биологическую роль эндотелинов, усилия исследователей были сосредоточены на синтезе лекарств, способных блокировать их связывание с рецептором ET-A или уменьшать их синтез, блокируя активность фермента ECE- 1 ( эндотелин-превращающий фермент ); в обоих случаях целью препарата было аннулировать вазоконстрикторный и, следовательно, гипертонический эффект эндотелина, получая, таким образом, препараты, которые очень полезны для лечения гипертонии и для предотвращения ее осложнений, особенно на почечном уровне.
Одним из препаратов, недавно введенных в терапию, является бозентан, двойной антагонист ETa и ETB, принимаемый перорально и используемый для лечения легочной артериальной гипертонии. Другие лекарственные средства, такие как амбризентан и ситаксентан, действуют как селективные антагонисты рецептора ETa.
