Апластическая анемия

Что такое апластическая анемия?

Апластическая анемия является заболеванием костного мозга, которое вызывает панцитопению, которая является сокращение всех клеток крови. Следовательно, при апластической анемии одновременно происходит уменьшение количества эритроцитов (анемия), лейкоцитов (лейкопения) и тромбоцитов (тромбоцитопения). Это снижение следует за общим уменьшением количества гемопоэтических стволовых клеток и их способности генерировать зрелые элементы крови.

Мы признаем три основных механизма, с помощью которых костный мозг становится недостаточным:

Собственный дефект клеток стволового компартмента;
Иммуноопосредованное ингибирование пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток;
Повреждение микроокружения костного мозга, вторичное по отношению к иммунным заболеваниям или инфекциям, или воздействие определенных физических или химических агентов

Патология встречается относительно редко (5-10 случаев на миллион человек в год) и чаще встречается у подростков и молодых людей. Симптомы возникают из-за тяжелой анемии, связанной с тромбоцитопенией (петехия и кровотечение) и лейкопенией (инфекции). Диагноз требует демонстрации снижения предшественников трех основных пролиферативных цепей в костном мозге в дополнение к последующей периферической панцитопении. Окончательное подтверждение дает биопсия костного мозга. В нормальных условиях взятый образец содержит около 30-70% стволовых клеток крови, но в случае апластической анемии они в основном отсутствуют и замещаются адипоцитами.

Лечение основано на степени цитопении и может быть разделено на первичное и поддерживающее. Поддерживающая терапия (например, переливание крови или антибиотики) направлена на исправление симптомов апластической анемии без фактического устранения первопричины. Вместо этого первичное вмешательство может быть основано на трансплантации костного мозга или введении иммунодепрессантов, обычно сыворотки против лимфоцитов в сочетании с циклоспорином.

причины

Апластическая анемия имеет различную этиологию и включает как наследственные, так и приобретенные формы (идиопатические и вторичные). Среди наследственных форм упоминаются анемия Фанкони и врожденный дискератоз, в то время как среди приобретенных очень часто невозможно найти точный запускающий фактор ( идиопатическая апластическая анемия ). На сегодняшний день было идентифицировано множество синтетических веществ, миелотоксический потенциал которых может вызвать заболевание у генетически предрасположенных субъектов. Давайте посмотрим на них подробно.

Наркотики и миелотоксические вещества

Риск приобретенной апластической анемии может увеличиваться при воздействии определенных химикатов и / или некоторых лекарств . Эти факторы могут вызывать дозозависимое или случайное токсическое действие (из-за непредсказуемых эффектов и независимо от вводимой дозы). Первая категория включает все цитостатические вещества, которые непосредственно влияют на репликацию клеток. Пестициды (органофосфаты и карбаматы) и органические растворители, такие как бензол, толуол и тринитротолуол, вовлечены в этиологию.

Даже случайное воздействие или в терапевтических целях ионизирующей радиации может вызвать медуллярную аплазию. Мария Кюри, известная своими исследованиями в области радиоактивности, умерла от апластической анемии после долгой работы без защиты от радиоактивных материалов; в то время разрушительное воздействие ионизирующего излучения было еще неизвестно.

Многочисленные лекарства могут спорадически вызывать возникновение апластической анемии. К ним относятся: толбутамид (противодиабетический), метилфенилдантоин (противосудорожный), фенилбутазон (обезболивающий), хлорамфеникол и хинакрин (противомикробные препараты). Важно учитывать, что эти препараты безопасны для большинства людей, и вероятность того, что они вызывают заболевание, чрезвычайно мала.

Инфекции

Некоторые вирусные агенты могут вызывать приобретенную апластическую анемию: парвовирус (Parvovirus B19), вирус герпеса (вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус ), флавивирус (вирус гепатита B, вирус гепатита C, денге) и ретровирус (ВИЧ). Апластическая анемия встречается примерно у 2% пациентов с тяжелым вирусным гепатитом. Заболевание может также представлять собой результат инфекции парвовируса B19, который вызывает инфекционную эритему или пятое заболевание у детей. Этот вирусный агент временно блокирует полное производство эритроцитов (эритробластопения). Однако в большинстве случаев этот эффект остается незамеченным, так как эритроциты живут в среднем 120 дней, и падение производства не оказывает существенного влияния на общее количество циркулирующих эритроцитов. Однако у пациентов с сопутствующими состояниями, такими как серповидно-клеточная анемия, где клеточный жизненный цикл сокращается, инфекция парвовирусом В19 может привести к серьезному недостатку эритроцитов. ВИЧ может непосредственно инфицировать гематопоэтические предшественники и вызвать гипоплазию костного мозга.

Другие факторы риска

Апластическая анемия может сочетаться с другими состояниями, такими как:

Беременность (часто проходит самопроизвольно после родов);
Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и ревматоидный артрит;
Миелодиспластические синдромы;
Пароксизмальная ночная гемоглубинурия (ПНГ, хроническая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией и / или нейтропенией).

Апластическая анемия может быть связана с определенными видами рака и противоопухолевым лечением (лучевая терапия или химиотерапия).

патогенез

Медицинские исследования пытались понять, как лекарства, химические вещества и вирусы могут вызывать апластическую анемию. Наиболее распространенным объяснением является то, что эти агенты способны вызвать ненормальную иммунную реакцию в организме некоторых генетически предрасположенных людей. Реакция поддерживается активированными цитотоксическими Т-лимфоцитами, которые начинают выделять избыток цитокинов, в частности, интерферона-γ и TNF-α; поэтому эти вещества могут вызывать апоптоз стволовых клеток костного мозга.

Положительный гематологический ответ на лечение препаратами, подавляющими иммунную систему (иммуносупрессивная терапия), подтверждает участие аутоиммунного компонента в апластической анемии.

симптомы

Симптомы апластической анемии зависят от степени выраженности периферической панцитопении. Начало может быть внезапным (острым) или постепенным, поэтому оно может прогрессировать в течение недель или месяцев.

Снижение количества эритроцитов (анемия), лейкоцитов (лейкопения) и тромбоцитов (тромбоцитопения) вызывает большинство признаков и симптомов:

Анемия : недомогание, бледность и другие сопутствующие симптомы, такие как аритмия, головокружение, головная боль и боль в груди.
Тромбоцитопения : может быть связана с симптомами кровотечения, с петехиями, синяками, носовым кровотечением и десной, конъюнктивальным или другим кровотечением тканей.
Лейкопения : увеличивает риск заражения. Снижение количества гранулоцитов обычно вызывает оппортунистические инфекции многих бактериальных и грибковых видов (таких как оральный кандидоз и пневмония).

Апластическая анемия также может вызывать признаки и симптомы, которые не связаны непосредственно с низким количеством клеток крови, такие как тошнота и кожные высыпания. Спленомегалия отсутствует, как и боли в костях, типичные для лейкемии. Основными причинами смертности от апластической анемии являются инфекции и кровотечение.

диагностика

Пациенты с апластической анемией представляют картину гипоплазии трех основных медуллярных пролиферативных цепей (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Диагноз апластической анемии включает анамнез, анализ крови и биопсию костного мозга.

Первый подход состоит в том, чтобы дифференцировать состояние от чистой эритроидной аплазии. При апластической анемии у пациента наблюдается панцитопения (то есть анемия, лейкопения и тромбоцитопения), связанная с последующим снижением всех зрелых элементов крови, которые, тем не менее, остаются в определенном диапазоне. Напротив, чистая эритроидная аплазия характеризуется избирательным снижением или полным отсутствием предшественников эритроцитов.

Пациент проходит анализы крови, чтобы найти диагностические данные, в том числе общее количество клеток крови, дозу электролита и ферментов печени, функциональные тесты щитовидной железы и почек, а также уровень железа, витамина В12 и фолиевой кислоты.

Диагноз может быть подтвержден биопсией костного мозга (или аспирацией костного мозга). Взятая таким образом проба исследуется под микроскопом, чтобы исключить другие гематологические заболевания. Фактически, обследование позволяет оценить количество и типы присутствующих клеток и выявить любые хромосомные аномалии. В случае апластической анемии биопсия кости позволяет провести точное количественное определение клеточной гипоплазии (снижение клеточности по сравнению с нормальными значениями) и показывает увеличение адипоцитов, в то время как хромосомные аномалии обычно не обнаруживаются.

Следующие исследования могут помочь установить диагноз апластической анемии:

Аспирация костного мозга и биопсия: исключить другие причины панцитопении (т.е. значительную опухолевую инфильтрацию или миелофиброз);
История недавних ятрогенных воздействий цитотоксической химиотерапии: может вызывать преходящее подавление костного мозга;
Рентгенография, компьютерная томография (КТ) или ультразвуковое исследование: они могут показать увеличение лимфатических узлов (признак лимфомы), почек и костей рук и кистей рук (ненормально при анемии Фанкони);
Рентгенография грудной клетки: может использоваться для исключения инфекций;
Анализы печени: для проверки заболеваний печени;
Микробиологический анализ: для выявления наличия инфекций;
Определение уровня витамина В12 и фолиевой кислоты: дефицит этих витаминов может снизить выработку клеток крови в костном мозге;
Проточная цитометрия и анализы крови для установления возможной клинической картины пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ);
Дозировка антител: для измерения иммунной компетентности.

лечение

Цель лечения - исправить симптомы, связанные с периферической панцитопенией ( поддерживающая терапия ), и возобновить нормальную деятельность костного мозга ( первичная терапия ).

Анемия и тромбоцитопения управляются переливаниями на основе эритроцитов и концентратов тромбоцитов, особенно для предотвращения смертельного кровотечения в чрезвычайных ситуациях. В случае инфекции назначается соответствующая внутривенная антибактериальная терапия .

Апластическая анемия с токсической этиологией является преходящей, поэтому обратимой, но необходимо незамедлительно приостановить контакт с ответственным химическим или фармакологическим веществом.

Основным лечением апластической анемии является излечение от этого заболевания, включающее трансплантацию костного мозга или использование иммунодепрессантов .

Аллогенная трансплантация костного мозга (BMT) считается лучшим лечением для детей и молодых людей с апластической анемией. Мультипотентные стволовые клетки, взятые у совместимого донора (например, HLA-идентичного родного брата) и переданные пациенту, фактически способны восстанавливать медуллярные пролиферативные линии. Тем не менее, трансплантация костного мозга представляет собой процедуру, которая представляет много рисков и побочных эффектов. Помимо возможного отказа трансплантата, существует вероятность того, что новообразованные лейкоциты могут атаковать остальную часть тела (состояние, известное как «трансплантат против хозяина», то есть болезнь трансплантат против хозяина). По этой причине многие врачи предпочитают использовать иммуносупрессивную терапию в качестве лечения первой линии для людей старше 30-40 лет (так как они могут с трудом перенести процедуру). Результат трансплантации костного мозга варьируется в зависимости от возраста пациента и зависит от наличия совместимого донора.

Фармакологическая терапия апластической анемии включает подавление иммунной системы и часто включает короткий цикл антилимфоцитарных глобулинов (АЛГ) или анти-тимоцитов (АТГ) в сочетании с лечением циклоспорином в течение нескольких месяцев для модуляции иммунной системы. Этот терапевтический протокол вызывает ответы примерно в 75% случаев. Кортикостероиды могут быть необходимы для контроля аллергических реакций ATG, в то время как некоторые препараты, стимулирующие кроветворение, включая G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), часто используются в сочетании с иммуносупрессивной терапией для стимуляции восстановления кроветворения.

прогноз

Течение заболевания сложно предсказать. Прогноз при тяжелом нелеченном заболевании в большинстве случаев плохой, в то время как прекращение токсического контакта может быть достаточным для разрешения более легких случаев. К счастью, терапия может эффективно контролировать анемию, если она начата незамедлительно, а лечение иммунодепрессантами или трансплантация костного мозга гарантирует в среднем 5-летнюю выживаемость примерно для 70% пациентов. Выживаемость после трансплантации костного мозга более благоприятна для молодых людей в возрасте до 20 лет.

Рецидивы распространены, и пациент должен проходить регулярные медицинские осмотры, чтобы определить, находится ли он все еще в состоянии ремиссии. Рецидив после лечения ATG / циклоспорином иногда можно контролировать путем повторения терапевтического цикла.

У некоторых пациентов с апластической анемией развивается пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, хроническая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией и / или нейтропенией). Начало ПНГ можно интерпретировать как механизм преодоления разрушения микроокружения костного мозга, опосредованного иммунной системой.

Тяжелая апластическая анемия может развиться в миелодиспластические синдромы и лейкемию.