Седативные снотворные: снотворное

Снотворное

Гипнотические седативные препараты - обычно называемые « снотворными » - используются для лечения бессонницы. Фактически, эти препараты способны стимулировать и облегчать начало и поддержание сна.

Как правило, терапевтические эффекты снотворных седативных средств зависят от дозы, то есть они зависят от количества вводимого лекарства.

В низких дозах снотворные седативные средства вызывают седативный эффект, в более высоких дозах они вызывают гипноз (то есть сон) и - при дальнейшем увеличении дозы - их можно использовать в хирургической анестезии.

Часто снотворные успокаивающие средства связаны с анксиолитическими препаратами. Однако неправильно создавать такую ​​ассоциацию; на самом деле, многие снотворные седативные средства также обладают анксиолитической активностью, но не все анксиолитики вызывают седативный эффект.

Гипнотические седативные препараты были и до сих пор активно изучаются, поскольку они постоянно ищут более безопасные и эффективные препараты с меньшим количеством побочных эффектов.

Идеальный снотворный препарат должен обладать определенными характеристиками. Эти функции:

• Хороший терапевтический индекс;
• Быстрота поглощения;
• Быстрая индукция сна;
• Индукция сна качественно и количественно аналогична физиологической;
• Отсутствие остаточных эффектов при пробуждении;
• Отсутствие активных метаболитов, возникающих в результате метаболизма препарата и способных вызвать остаточные эффекты;
• Отсутствие отскок бессонница или отскок бессонница, то есть, когда лечение с наркотиками прерывается, бессонница (отскок бессонница или отскок бессонница) не должно произойти. Этот эффект возникает, особенно когда терапия резко прекращается, поэтому всегда рекомендуется постепенно прекращать лечение;
• Отсутствие физической и психической зависимости;
• Отсутствие зависимости;
• Нет взаимодействия с этанолом. На самом деле, седативное действие многих снотворных значительно усиливается при одновременном употреблении алкоголя. Эта связь может вызвать - следовательно - ухудшение побочных эффектов, вызванных самими наркотиками;
• Отсутствие угнетения дыхания;
• Отсутствие эффектов памяти.

В действительности, идеального снотворного еще не существует, хотя исследования сделали много шагов в этой области.

В любом случае, чтобы понять, как поиск идеального снотворного развивался с течением времени, полезно знать сон и факторы, которые на него влияют.

Этапы сна

Первоначально считалось, что сон - это просто пассивный процесс.

С открытием электроэнцефалограммы (ЭКГ) в конце 1920-х годов стало возможным изучать электрическую активность мозга во время сна. Таким образом, было обнаружено, что сон вовсе не является пассивным процессом, а состоит из чередования пассивного состояния и состояния, характеризующегося слабой мозговой активностью.

После многочисленных проведенных исследований мы пришли к определению трех четко определенных состояний:

• Состояние бодрствования ;
• Медленный сон (сон с не быстрыми движениями глаз, также известный как NREM или не-REM сон);
• Парадоксальный сон (сон с быстрыми движениями глаз, также известный как фаза быстрого сна).

Фаза сна NREM далее делится на четыре этапа:

• Стадионы 1 и 2, характеризующиеся легким сном;
• Стадии 3 и 4, характеризующиеся более глубоким сном.

С другой стороны, быстрый сон - это фаза, в которой мы заучиваем, упорядочиваем и учимся.

У нормального взрослого сон начинается с фазы NREM. Эта фаза имеет среднюю продолжительность около 70-90 минут. По истечении этого времени начинается фаза REM, которая имеет приблизительную продолжительность 15-20 минут. В конце фазы REM первый цикл сна заканчивается, который обычно длится от 90 до 120 минут. После этого следуют другие циклы, в которых фаза REM постепенно увеличивается за счет NREM и так далее до момента пробуждения.

Любое состояние или фактор, которые приводят к изменениям этого нормального цикла сна, приводят к явлениям компенсации сна REM или NREM в последующие ночи.

Есть множество факторов, которые могут влиять на сон, которые действуют в различных областях мозга, хотя - даже сегодня - роль каждой из областей мозга, вовлеченных в сон, не совсем ясна.

Понимание того, как определенные факторы влияют на сон, полезно не только для понимания механизма действия снотворных, но и для выяснения, почему существуют препараты, которые не имеют ничего общего с снотворными средствами, которые обладают седативной активностью. К ним относятся нейролептики, антидепрессанты, антипсихотики и антигистаминные препараты.

Типы бессонницы

Бессонница - это нарушение сна, которое поражает как мужчин, так и женщин. Тем не менее, он имеет более высокий уровень заболеваемости у женщин.

Бессонница может быть определена как первичная бессонница (когда причина неизвестна) или вторичная бессонница (когда она вызвана другими причинами, включая стресс, употребление наркотиков, психические расстройства или другие заболевания). Наиболее распространенной является вторичная бессонница.

Бессонница может быть далее классифицирована согласно ее продолжительности:

• Преходящая бессонница, когда она длится менее трех дней;
• Кратковременная бессонница, продолжительность которой варьируется от трех дней до трех недель;
• Длительная бессонница, продолжительность которой превышает три недели.

Поэтому для правильной диагностики бессонницы необходима оценка «периода сна» и количества ночей, в течение которых проявляется сама бессонница.

Факторы, влияющие на сон

Среди различных эндогенных факторов, влияющих на сон, мы находим нейротрансмиттеры и нейрогормональные модуляторы .

Ниже кратко проиллюстрированы основные показатели этих двух категорий эндогенных веществ, которые регулируют состояние сна и бодрствования.

Катехоламины

Предполагается, что катехоламины, в частности норадреналин и дофамин, участвуют в бодрствовании и быстром сне.

В связи с этим были проведены многочисленные исследования, которые выявили интересные механизмы, хотя до сих пор не совсем ясно, как катехоламины влияют на сон. В любом случае результаты этих исследований установили, что:

• Некоторые агонисты α1-норэпинефринового рецептора уменьшают REM-сон, тогда как антагонисты этого рецептора увеличивают его;
• Клонидин (препарат, используемый для лечения гипертонии), который является агонистом α ₂ -рецептора для норадреналина, участвует в индукции сна, но способен ингибировать стадии 3 и 4 сна NREM;
• Состояние бодрствования, по-видимому, поддерживается за счет активации D2-рецепторов дофамина, в то время как снижение активности этих рецепторов способствует наступлению сна;
• Рецепторы допамина D1 участвуют в регуляции быстрого сна, но не влияют на его начало и поддержание.

Серотонин

Вначале считалось, что серотонин (5-НТ) способствует сну и предотвращает пробуждение. На самом деле, некоторые исследования показали, что это не так. Фактически, агонисты рецепторов серотонина 5-HT1, 5-HT2 и 5-HT3 улучшают состояние бодрствования и подавляют сон. Напротив, антагонисты 5-HT2 рецепторов способствуют увеличению NREM-сна и уменьшению REM-сна.

Кроме того, была предложена теория, согласно которой 5-HT1A-рецепторы и 5-HT2-рецепторы влияют на сон, поскольку они способствуют высвобождению определенных модуляторов гипоталамусом.

гистамин

Гистамин (H) также, по-видимому, участвует в бодрствовании и быстром сне.

В частности, агонисты Н1-рецептора гистамина и антагонисты Н3-рецептора усиливают состояние бодрствования. Наоборот, антагонисты H1-рецептора и агонисты H3-рецептора уменьшают бодрствование.

Н2 рецепторы также, по-видимому, участвуют в регуляции сна.

Ацетилхолин

Холинергическая система участвует в бодрствующем состоянии и в индукции быстрого сна.

Исследования, проведенные на животных, показали, что холинергические агонисты и ингибиторы ацетилхолинэстеразы (фермент, ответственный за метаболизм ацетилхолина) способны вызывать REM-сон, сначала проходя через NREM-сон.

Администрация холинергических антагонистов, с другой стороны, препятствует переходу от быстрого сна к быстрому сну.

аденозин

Некоторые исследования показали, что аденозин способен действовать как нейротрансмиттер в цикле сна-бодрствования млекопитающих. Фактически, посредством стимуляции рецепторов аденозина А1, гипнотический эффект индуцируется с увеличением как NREM, так и REM сна.

Поддержкой этой теории является тот факт, что метилксантины (такие как кофеин и теофиллин) способны блокировать рецепторы аденозина на центральном уровне, тем самым препятствуя началу сна и увеличивая состояние бодрствования.

Г-аминомасляная кислота (ГАМК)

Г-аминомасляная кислота является основным тормозящим нейротрансмиттером головного мозга. ГАМК выполняет свои биологические функции, связываясь со своими специфическими рецепторами, ГАМК-А, ГАМК-В и ГАМК-С.

Почти все используемые в настоящее время снотворные седативные средства являются агонистами рецептора ГАМК-А и, как таковые, они активируют рецептор, стимулируя каскад ингибирующих сигналов, индуцируемых самой ГАМК.

Гормон роста и пролактин

Гормон роста (GH) и пролактин (PRL), по-видимому, являются гормонами, наиболее вовлеченными в регуляцию сна.

У нормальных взрослых людей уровень GH поддерживается низким. Однако в фазе сна NREM наблюдается повышенная секреция этого гормона. По-видимому, существует корреляция между количеством выделяемого GH и продолжительностью сна NREM.

Эта теория находит поддержку в некоторых исследованиях, проведенных на пожилых людях в здоровом состоянии. Фактически, у этих людей наблюдалось снижение секреции гормона роста параллельно снижению NREM-сна. Этот факт также может объяснить снижение сна, которое часто наблюдается у пожилых людей.

Что касается пролактина, однако, похоже, что начало сна стимулирует его секрецию. Действительно, похоже, существует обратная связь между секрецией PRL и началом быстрого сна или началом ночного пробуждения.

мелатонин

Мелатонин влияет на циркадный ритм и цикл сна. Он синтезируется шишковидной железой (или эпифизом) и выделяется во время сна. Нормальная концентрация мелатонина в плазме во время сна составляет 100-200 пг / мл.

Известны три типа рецепторов мелатонина, MT1, MT2 и MT3.

Рецептор MT1 участвует в индукции сна, тогда как рецептор MT2, по-видимому, участвует в регуляции циркадного ритма.

Классификация снотворных успокоительных

Существуют различные виды лекарств, которые обладают снотворным действием. Основные снотворные седативные классы, используемые для лечения бессонницы, показаны ниже.

Барбитураты

Барбитураты - это первый тип снотворных снотворных препаратов.

Барбитураты оказывают депрессивное действие на спинномозговой уровень мозга и угнетают нейронную активность, активность гладких мышц, скелетных мышц и сердечной мышцы.

Эффекты, вызванные барбитуратами, зависят от дозы. Фактически, в зависимости от типа, количества и выбранного пути введения, барбитураты могут использоваться в качестве снотворных седативных средств, в качестве противосудорожных средств или в качестве анестетиков.

Барбитураты оказывают свое действие, увеличивая передачу ГАМК. В частности, барбитураты связываются с участком пикротоссина, присутствующим на рецепторе ГАМК-А.

Пикротоксин - это фитотоксин, извлеченный из вьющегося растения Anamirta cocculus.

Этот токсин обладает судорожными свойствами и оказывает возбуждающее действие на центр дыхания и вазомоторный центр мозга. Одним из терапевтических применений пикротоксина является именно лечение острого отравления барбитуратами.

Однако барбитураты редко используются в качестве снотворных седативных средств из-за их узкого терапевтического индекса и из-за чрезмерной депрессии, которую они оказывают на центральную нервную систему. Кроме того, эти препараты изменяют транспорт сахаров и являются мощными индукторами ферментов печени, что делает их причиной возможного взаимодействия лекарств с другими лекарственными средствами. В заключение, барбитураты вызывают физическую и психическую зависимость и терпимость.

По причинам, указанным выше, барбитураты используются чаще в качестве анестетиков и противоэпилептических средств (таких как, например, фенобарбитал, который используется в качестве противосудорожного средства).

Бензодиазепины

Бензодиазепины - это препараты, обладающие снотворными, седативными, анксиолитическими, противосудорожными, миорелаксантными и анестезирующими свойствами.

Бензодиазепины - такие как барбитураты - также работают, увеличивая передачу ГАМКергического. Специфический бензодиазепиновый сайт связывания (BZR), с которым они связываются, присутствует на рецепторе ГАМК-А. Как только связь установлена, рецептор активируется и происходит увеличение ГАМК-индуцированных ингибирующих сигналов.

Бензодиазепины увеличивают общий сон и фазы 3 и 4 NREM сна. Однако они оказывают небольшое подавление на фазе REM.

Бензодиазепины можно классифицировать по периоду полувыведения из плазмы:

• Короткий или очень короткий период полураспада (2-6 часов), эта категория включает триазолам и мидазолам;
• Промежуточный период полураспада (6-24 часа), эта категория включает оксазепам, лоразепам, лорметазепам, алпразолам и темазепам;
• Длительный период полувыведения (1-4 дня) в эту категорию входят хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, нитразепам, флунитразепам, клоназепам, празепам и бромазепам.

Следует помнить, однако, что даже бензодиазепины могут вызывать физическую зависимость, психическую зависимость и толерантность. Однако - по сравнению с барбитуратами - они имеют менее ограниченный терапевтический индекс.

Z наркотики или Z наркотики

Эти препараты являются агонистами ГАМК-А-рецепторов и имеют небензодиазепиновую структуру. Однако механизм их действия сходен с бензодиазепиновыми, поэтому их иногда называют бензодиазепиноподобными лекарственными средствами.

Лекарства, относящиеся к этой категории, имеют совершенно разные химические структуры друг от друга; их объединяет тот факт, что все их имена начинаются с буквы Z (отсюда и название Z наркотики). Эти препараты:

• Золпидем, с химической точки зрения этот препарат представляет собой имидазопиридин;
• Залеплон, с химической точки зрения, представляет собой пиразолопиримидин;
• Зопиклон является циклопирролоном с химической точки зрения. Первоначально зопиклон продавался как рацемат, но - поскольку седативную активность дает только энантиомер S - в Соединенных Штатах продается только чистый энантиомер с названием эсзопиклон.

Эти препараты - хотя и имеют одинаковый механизм действия - имеют разный фармакокинетический профиль, разную биодоступность, разный объем распределения и разное время полужизни.

По сравнению с бензодиазепинами препараты Z, по-видимому, обладают меньшей способностью вызывать зависимость и более низким потенциалом злоупотребления.

Агонисты мелатонинового рецептора MT1

Как упоминалось выше, рецептор мелатонина MT1 участвует в индукции сна.

После обширных исследований были внесены изменения в химическую структуру мелатонина до получения рамелтеона . Это соединение является сильным и селективным агонистом рецептора мелатонина MT1 и способно сократить время, необходимое для засыпания. Тем не менее, Рамелтеон имеет короткий период полураспада в плазме, поэтому он не так эффективен для поддержания сна.

Однако по сравнению с агонистами рецептора ГАМК-А рамелтеон не подавляет когнитивные функции, память или способность концентрироваться в обычно используемых дозах. Кроме того, похоже, что он не подвержен злоупотреблениям.

мелатонин

Хотя мелатонин является эндогенным веществом, вырабатываемым шишковидной железой, существуют фармацевтические препараты, которые его содержат. Это в основном продается как вещество, способное сочетать сон.

Хлоралгидрат

Это соединение было введено в качестве снотворного седативного средства в 1950-х и 1960-х годах, так как оно могло быстро вызвать сон и было довольно эффективным даже в его поддержании.

Механизм хлорала аналогичен механизму барбитуратов. Сон появляется через час после приема препарата и может длиться 4-8 часов. Однако хлорал больше не используется при лечении бессонницы из-за его способности вызывать зависимость, из-за его способности снижать познавательную активность и из-за его потенциально летальной токсичности.

Растительные препараты от бессонницы

Многочисленные растительные препараты были изучены - и до сих пор используются - для лечения нарушений сна.

Среди различных растений, обладающих седативными свойствами, мы выделяем валериану, лаванду, ромашку, лимонный бальзам и пассифлору.

Большое внимание было уделено изучению валерианы. Некоторые исследования утверждают, что доза 450 мг водного экстракта валерианы является подходящим количеством препарата, чтобы вызвать сон. Кроме того, если принимать валериану ночью, оказывается, что когнитивные и моторные навыки при пробуждении не затрагиваются.

Однако при высоких дозах валерианы могут возникнуть нарушения работы сердца и угнетение центральной нервной системы.