Цисплатин - это химиотерапевтический препарат, относящийся к классу алкилирующих агентов . Он считается сильным противоопухолевым средством, настолько, что включен в список основных лекарственных средств, составленный Всемирной организацией здравоохранения;
Терапевтические показания
Цисплатин можно использовать отдельно или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения различных типов опухолей, в том числе:
- Рак яичников, запущенный или метастатический;
- Рак мочевого пузыря, запущенный или метастатический;
- Рак яичка, запущенный или метастатический;
- Мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, запущенный или метастатический;
- Прогрессирующий и метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи.
Цисплатин особенно эффективен при лечении рака яичка: при использовании в сочетании с блеомицином (цитотоксическим антибиотиком) или винбластином (антимитотиком) шансы на выздоровление значительно возрастают.
Цисплатин также можно использовать в сочетании с оже-терапией, особым видом лучевой терапии, в которой используются низкоэнергетические электронные лучи для облучения злокачественных клеток, из которых состоит опухоль.
Проведенные исследования и клиническая эффективность
1. Комбинированная терапия с цисплатином в лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого
Цисплатин часто используется в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.
Это исследование было проведено, чтобы установить эффективность и безопасность комбинированной терапии с пеметрекседом, доцетакселом и цисплатином.
Было выполнено 97 пациентам с запущенным немелкоклеточным раком легкого. Пациенты были разделены на две группы; одна группа получала цисплатин в комбинации с пеметрекседом ( антиметаболитным агентом), в то время как другая группа получала цисплатин в комбинации с доцетакселом ( антимитотическим агентом).
Исследование показало, что две терапевтические стратегии имеют одинаковую эффективность. Однако терапия пеметрекседом и цисплатином показала значительно более низкую частоту возникновения побочных эффектов - таких как лейкопения, анемия, тромбоцитопения, тошнота и рвота - по сравнению с терапией доцетакселом.
2. Комбинированная терапия с цисплатином, фторурацилом и элеменой эмульсией в лечении распространенного рака желудка
Elemi - это олеорезин, который получается путем вырезания ствола растений, принадлежащих к семейству Burseraceae .
В этом исследовании 64 пациента, страдающих распространенным раком желудка, прошли комбинированную терапию на основе цисплатина и фторурацила, к которой было добавлено пероральное введение эмульсии. Исследование показало, что комбинация лекарственное средство-эмульсия может значительно улучшить лечебную эффективность терапии без усиления побочных реакций. Фактически, при терапии цисплатином и фторурацилом выживаемость в течение одного года составляла 45%; однако при добавлении эмульсии выживаемость увеличивается до 56%.
3. Смягчение побочных эффектов цисплатина после приема масла Ветивера.
Использование цисплатина, несмотря на его эффективность, ограничено из-за тяжелых побочных эффектов, которые он вызывает.
Целью данного исследования было изучение защитных эффектов масла Ветивер Ява . Оценку проводили на мышах Swiss-альбиносах, которым перорально вводили масло ветивера в течение семи дней перед введением цисплатина. После этого периода препарат был введен. Исследование продемонстрировало значительное ослабление почечной токсичности и вызванной цисплатином миелосупрессии. Поэтому в этом исследовании подчеркиваются интересные защитные свойства масла Ветивера от побочных эффектов, вызванных терапией цисплатином.
Предупреждения
Цисплатин должен вводиться под пристальным наблюдением врача, который специализируется на применении противоопухолевых химиотерапевтических агентов.
Препарат упакован в темные флаконы как светочувствительные; поэтому его следует держать вдали от света.
Цисплатин способен реагировать с металлическим алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому препарат следует вводить без использования игл, шприцев и катетеров, содержащих алюминий.
До, во время и после всего периода терапии следует контролировать функции почек, печени, кроветворных (количество клеток крови) и сыворотки электролитов (кальций, магний, натрий, калий).
взаимодействия
Введение цисплатина в сочетании с другими нефротоксичными веществами (т.е. токсичными для почек), такими как, например, цефалоспорины, аминогликозиды или контрастные вещества, усиливает токсическое действие на почки.
Во время и после лечения цисплатином рекомендуется осторожно использовать другие препараты, выделяемые преимущественно через почки.
Одновременный прием ототоксичных препаратов (токсичных для уха), таких как аминогликозиды и петлевые диуретики, может усилить токсичность цисплатина для уха.
Ифосфамид ( противораковый алкилирующий агент ) может увеличить риск потери слуха из-за лечения цисплатином.
Одновременный прием миелосупрессивных препаратов или лучевой терапии может усиливать миелосупрессивную активность цисплатина.
Если цисплатин назначается в комбинации с винбластином или блеомицином, это может вызвать феномен Рейно.
Одновременный прием цисплатина и доцетаксела может вызывать нейротоксические эффекты (токсичные для нервной системы), которые являются более серьезными, чем вызванные однократным применением двух препаратов.
Эффективность цисплатина может быть снижена путем приема некоторых хелатирующих агентов, таких как, например, пеницилламин .
Побочные эффекты
Побочные эффекты, вызванные введением цисплатина, могут варьироваться в зависимости от введенной дозы и в зависимости от того, используется ли препарат отдельно или в сочетании с химиотерапией. Более того, существует большая вариабельность реакции даже между одним человеком и другим.
Ниже приведены некоторые из побочных эффектов лечения цисплатином.
Нефротоксины
Цисплатин чрезвычайно нефротоксичен (токсичен для почек), особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией. Нефротоксичность цисплатина является побочным эффектом, ограничивающим дозу : это означает, что этот тип токсичности уменьшает дозу лекарственного средства, которую можно давать пациенту.
нейротоксичность
Нейротоксичность, вызванная цисплатином, зависит от дозы, то есть увеличивается с увеличением потребления лекарств. Она может проявляться в появлении парестезии (потеря чувствительности к конечностям или другим частям тела), арефлексии (полная потеря рефлексов) и потери проприоцепции, то есть потери способности воспринимать и распознавать положение своего тела в пространство.
Регулярные неврологические проверки должны выполняться во время и после лечения цисплатином.
ототоксичность
Это обычно происходит в форме звон в ушах (свист, жужжание, шелест или пульсация в ухе) и / или с потерей слуха . Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и имеет тенденцию становиться более тяжелой при повторных дозах. Не существует эффективных методов лечения для предотвращения этого побочного эффекта, который может быть более выраженным у детей, чем у взрослых.
Тщательная аудиометрическая проверка должна выполняться перед началом терапии цисплатином и между одним приемом и другим.
Миелосуппрессия
Цисплатин может вызывать миелосупрессию, которая должна способствовать подавлению костного мозга . Это подавление приводит к снижению кроветворения (уменьшению синтеза клеток крови).
Снижение синтеза клеток крови может привести к:
- анемия (снижение количества гемоглобина в крови);
- лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов) с последующей повышенной восприимчивостью к сокращению инфекции ;
- тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов) с повышенным риском кровотечения.
Миелосупрессия является дозозависимым побочным эффектом.
Тошнота и рвота
Цисплатин является мощным рвотным средством (вызывает рвоту) и - если не вводить противорвотные препараты (антивомито) - этот побочный эффект почти всегда появляется.
Как правило, для предотвращения этого эффекта противорвотные средства (такие как, например, ондансентрон ) используют в комбинации с кортикостероидами (такими как, например, дексаметазон ).
Электролитические расстройства
Цисплатин может вызывать гипомагниемию, гипокалиемию и гипокальциемию или - соответственно - снижение уровня магния, калия и кальция в крови.
Сердечные расстройства
Терапия цисплатином может вызвать нарушения сердечного ритма, включая брадикардию и тахикардию . В частности, эти эффекты наблюдались при использовании цисплатина в сочетании с другими цитотоксическими лекарственными средствами.
Может возникнуть гипертония, а в некоторых случаях инфаркт миокарда может произойти даже через несколько лет после окончания терапии.
Сосудистые патологии
Очень часто флебит может возникать в области инъекции цисплатина.
Также может возникнуть церебральная ишемическая ишемия .
Респираторные расстройства
Одышка, дыхательная недостаточность и, в некоторых случаях, пневмония может возникнуть после лечения цисплатином.
Гепато-желчные расстройства
Цисплатин может вызывать изменение функции печени и повышение уровня трансаминаз в крови (ферменты, используемые в качестве индикаторов для выявления возможного повреждения печени) и билирубина (желтый пигмент, содержащийся в желчи, образующийся при катаболизме гемоглобина).
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Эритема, язва и сыпь могут возникать в области инъекции цисплатина. Кроме того, может возникнуть алопеция .
Механизм действия
Цисплатин, как и все алкилирующие агенты, способен образовывать связи с двумя нитями, составляющими ДНК.
ДНК состоит из двух нитей, соединенных вместе, чтобы сформировать двойную спираль.
ДНК состоит из многих мономеров, называемых нуклеотидами. Существует 4 типа нуклеотидов: аденин (A), гуанин (G), цитозин (C) и тимин (T), которые объединяются с эксклюзивными парами AT (аденин-тимин) и CG (цитозин-гуанин), удерживаемых водородными связями.,
Последовательность оснований, присутствующих вдоль молекулы ДНК, несет генетическую информацию.
Двойная цепь ДНК состоит из четырех основных единиц, называемых азотистыми основаниями : это молекулы цитозина, тимина, аденина и гуанина. Цисплатин выполняет свое цитотоксическое действие, связываясь с атомом азота, присутствующим в структуре гуанина, но также способен образовывать связи с аденином. Связывание цисплатина с цепями ДНК препятствует его транскрипции и репликации, осуждая клетки на соответствие механизму запрограммированной гибели клеток ( апоптоз ).
Режим использования - Позология
Цисплатин - прозрачная жидкость светло-желтого цвета. Администрация обычно осуществляется внутривенно в течение 6-8 часов.
Вводимая доза цисплатина зависит от типа рака, который предполагается лечить, и от того, используется ли лекарство отдельно или в сочетании с другими лекарствами.
Монотерапия
Монотерапия цисплатином может проводиться двумя различными способами:
- Разовая доза в количестве от 50 до 120 мг / м2 поверхности тела каждые 3-4 недели;
- Дозы делятся на количество в диапазоне от 15 до 20 мг / м2 в день, в течение пяти последовательных дней, каждые 3-4 недели.
Эти дозы можно давать как взрослым, так и детям.
Ассоциация химиотерапии
Если цисплатин используется в комбинированной химиотерапии, вводимая доза должна быть уменьшена. Как правило, обычная доза составляет 20 мг / м2 или более, вводимая однократно, каждые 3-4 недели.
В случае лечения рака шейки матки цисплатин обычно используется в сочетании с лучевой терапией. В этом случае обычная доза составляет 40 мг / м2 в неделю в течение шести недель.
Из-за почечной токсичности цисплатина вводимая доза должна быть уменьшена у пациентов с почечной дисфункцией.
Чтобы избежать или, по крайней мере, предотвратить повреждение почек, вызванное цисплатином, пациенты должны быть гидратированы растворами, содержащими хлориды. Можно вводить физиологический раствор или маннитол, чтобы способствовать продолжению выведения лекарств во время и после терапии.
Беременность и кормление грудью
Недостаточно данных о применении цисплатина беременными женщинами, но есть подозрения, что он может вызывать серьезные врожденные дефекты.
Однако исследования на животных показали репродуктивную токсичность и трансплацентарную канцерогенность . Поэтому цисплатин может быть токсичным для плода при приеме беременной женщине, поэтому настоятельно рекомендуется избегать его применения.
Оба пола должны принимать меры предосторожности, чтобы избежать беременности во время терапии цисплатином и в течение как минимум шести месяцев после ее окончания.
Поскольку цисплатин также выделяется с грудным молоком, он не рекомендуется для кормления грудью.
Противопоказания
Применение цисплатина противопоказано пациентам, страдающим аллергией на сам препарат или другие платиносодержащие соединения.
Цисплатин противопоказан пациентам с миелосупрессией, пациентам с почечной дисфункцией и пациентам с дегидратацией. Он также противопоказан пациентам с нарушениями слуха.
Открытие цисплатина
Как и многие открытия, которые произвели революцию в мире химии и медицины, открытие цитотоксического действия цисплатина также произошло случайно.
Первоначально цисплатин был впервые описан в 1845 году итальянским химиком Микеле Пейроном и долгое время был известен как «хлорид Пейрон».
Эксперимент проводился на бактериальных культурах Escherichia coli, инкубированных в культуральной среде, содержащей хлорид аммония (необходим для роста бактерий) внутри камеры, содержащей два платиновых электрода.
Ученые отметили, что при приложении электрического поля размножение бактерий прекращалось. Рост бактерий не прерывался, но они росли не нормально, а скорее ненормально. Ученые пришли к выводу, что при применении электрического поля образуются химические вещества, которые могут изменить рост бактерий и блокировать репликацию. Исследования Розенберга продолжались, пока он не понял, что цитотоксическое действие было связано с образованием металлоорганического комплекса: цисплатина .
Впоследствии были проведены многочисленные исследования для оценки потенциала цисплатина в лечении опухолей.
В декабре 1978 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило использование цисплатина для лечения рака яичка и яичников, а в следующем году оно было одобрено в других европейских странах.
