Происхождение
История артемизина и его потенциальных терапевтических эффектов начинается 23 мая 1967 года, когда в Китае Национальная исполнительная группа по поиску противомалярийных препаратов, в которую входят более 600 институтов, начала массовый скрининг для выявления новых активных ингредиентов, обладающих антипаразитарной активностью.
Рисунок: химическая структура артемизина
Лишь несколько лет спустя, примерно в 1972 году, начиная с растения, традиционно используемого в китайской медицине, а именно Artemisia annua, был идентифицирован артемизин. Было обнаружено, что это активное начало с его сложной химической структурой способно оказывать противомалярийное действие даже на лекарственно-устойчивых паразитов.
В 1976 году различные исследования позволили выяснить основной механизм действия артемизина . В частности, этот насыщенный кислородом сесквитерпен, благодаря своей особой эндопероксидной структуре, сможет взаимодействовать с ионом железа, образуя свободные радикалы и приводя к гибели клетки в результате окислительного шока.
Таким образом, высокая концентрация железа при малярийной плазмодии оправдывает особую восприимчивость этих паразитов к действию артемизина.
ПОЖАЛУЙСТА, ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ: Артемизин также известен как Qinghaosu .
Терапевтические перспективы
Даже в опухолевых клетках присутствуют большие внутриклеточные концентрации ионов железа в сочетании с большим количеством трансмембранных рецепторов для трансферрина (необходим для захвата внеклеточного железа и транспортировки его в клетку).
Ион железа фактически необходим для поддержания повышенной скорости митотического деления, которая отличает опухолевые клетки. Неудивительно, что концентрации трансмембранного рецептора для трансферрина прекрасно коррелируют с агрессивностью опухоли.
Из-за важных концентраций железа злокачественные клетки теоретически более чувствительны к прооксидантному действию артемизина, что делает его довольно избирательным.
На основании этих доказательств и этих предположений в течение нескольких лет мы начали экспериментировать с использованием артемизина и его более селективных производных, таких как артесунато и диидроартемизина (DHA), в области онкологии.
Поэтому на сегодняшний день основными терапевтическими обещаниями этих активных ингредиентов остаются именно те, которые относятся к онкологическим и иммунологическим патологиям.
Противоопухолевые механизмы действия
Огромный импульс, который исследования оказали на противоопухолевые эффекты артемизина, подчеркнутый растущим числом исследований, опубликованных в этой связи, позволил нам выдвинуть гипотезу, а в некоторых случаях подтвердить с помощью молекулярных моделей, различные потенциальные механизмы действия этого вещества. активный принцип
В настоящее время противоопухолевые свойства артемизина и его производных подтверждаются:
- Антипролиферативная активность : способна регулировать несбалансированную активность репликативного цикла, характеризующего раковые клетки. В частности, эти активные принципы, по-видимому, контролируют экспрессию циклинов и родственных киназ, участвующих в развитии пролиферативного процесса.
Все это, следовательно, приведет к остановке пролиферации клеток.
- Проапоптотическая активность: наблюдается в нескольких клеточных линиях карциномы. Точнее говоря, артемизин, особенно при использовании в высоких дозах, может индуцировать активацию проапоптотических факторов, определяя активацию биологических механизмов, участвующих в фрагментации ДНК и последующей гибели клеток.
- Антиметастатическая активность : важна прежде всего для микрометастазов, возникших на первых этапах развития опухоли. Этот тип действия, по-видимому, связан со способностью артемизина ингибировать экспрессию металлопротеаз и других белков, принадлежащих к семейству интегрина, участвующих в адгезии опухолевой клетки к внеклеточному матриксу.
- Антиангиогенная активность: из первоначальных экспериментальных данных появляется способность артемизина ингибировать экспрессию таких факторов, как VEGF и FGF, классически участвующих в феномене ангиогенеза. Точнее, эти факторы будут способствовать формированию внутри- и перитуморальных сосудистых структур, необходимых для питания опухолевой массы, а также для облегчения диффузии неопластических клонов кровью.
- Активность химиотерапевтической поддержки: интересные доказательства показали, что добавление артемизина и его производных к классической химиотерапии может усиливать цитотоксический опухолевый эффект лечения, особенно в случае неадекватно реагирующих заболеваний или, к сожалению, опухолей, вызванных лекарственными средствами. упорная. Однако механизмы действия этой деятельности еще не выяснены.
Исследования
Несмотря на то, что большинство исследований в этой области все еще являются экспериментальными, поэтому проводятся в основном на клеточных линиях или моделях на животных, на сегодняшний день данные являются особенно многообещающими благодаря также довольно воспроизводимому механизму действия.
Тесты in vitro : несколько работ продемонстрировали цитотоксическую активность артемизина и его производных на клеточных линиях мастоцитомы и почечной аденокарциномы мыши.
Точнее, 72-часовая инкубация этих клеточных линий с артемизинином привела к ингибированию 70 - 90% их пролиферации за счет индукции апоптотического процесса и остановки клеточного цикла, о чем свидетельствуют работы молекулярной медицины.
Большой эффект был достигнут также путем связывания артемизина с классическими цитотоксическими и химиотерапевтическими препаратами, классически используемыми в терапевтической области.
Вслед за этими исследованиями Программа терапевтического развития Национального института рака наблюдала ингибирующую эффективность артемизина и его полусинтетических производных даже против клеточных линий рака толстой кишки, молочной железы, яичников и центральной нервной системы., поджелудочной железы, легких и против меланомы и лейкемии.
Испытания in vivo - экспериментальные модели: успехи исследований in vitro привели исследователей, участвующих в борьбе с раком, к проверке эффективности артемизина и его производных также на экспериментальных моделях рака животных.
В этих исследованиях, в основном проводимых на солидных опухолях, было отмечено, что прием артемизина может значительно замедлить экспоненциальный рост опухоли, что приведет не только к общему улучшению клинической картины, но и к значительному снижению смертности.,
Клинические испытания: артемизин и его производные также использовались в клинических испытаниях на людях и в отдельных клинических случаях. Интересные успехи были обнаружены при плоскоклеточном раке гортани, при макроаденоме гипофиза и при некоторых формах рака легких.
Во всех этих исследованиях вышеупомянутые активные ингредиенты были добавлены к классической химиотерапии.
Многие исследования все еще продолжаются, чтобы понять реальный клинический потенциал этих производных.
Артемизин токсичность
Хотя долгосрочных исследований еще не существует, и, следовательно, они способны подтвердить потенциальные токсические эффекты, связанные с терапевтическим применением артемизина, первые экспериментальные исследования показывают, особенно при высоких дозировках, преимущественно нейротоксические эффекты.
Однако, ссылаясь на опубликованные в литературе исследования, касающиеся применения артемизина в качестве противомалярийного средства, этот активный ингредиент, по-видимому, хорошо переносится при стандартных дозировках.
Будущие приложения
Артемизин уже много лет рекомендуется для чувствительного противомалярийного действия.
Однако это активное начало в последнее время оказалось весьма эффективным, прежде всего, из-за его сильного цитостатического и цитотоксического потенциала.
Экспериментальные исследования показали высокую противоопухолевую эффективность артемизина и его производных, способных предложить дополнительную терапевтическую альтернативу клиницистам, особенно в отношении опухолей, которые особенно агрессивны или неадекватно реагируют на терапию.
Весь научный ландшафт, основанный на этих многообещающих исследованиях, надеется, что различные клинические испытания, которые в настоящее время проводятся, могут подтвердить проводимые терапевтические гипотезы, расширяя тем самым потенциальный терапевтический выбор в пользу доктора для борьбы с раком.
библиография
Дифференциальное действие артемизинина на линии раковых клеток.
Tilaoui M, Мышь HA, Jaafari A, Zyad A.
Nat Prod Биопроспект. 2014 июн; 4 (3): 189-96.
Производное артемизинина артесунат индуцирует радиочувствительность в раковых клетках шейки матки in vitro и in vivo.
Ло Дж, Чжу У, Тан Ю, Цао Х, Чжоу Ю, Джи Р, Чжоу Х, Лу З, Ян Х, Чжан С, Цао Дж.
Радиат Онкол. 2014 март 25; 9: 84
Синергетическое ингибирование ангиогенеза артесунатом и каптоприлом in vitro и in vivo.
Круше Б, Аренд Дж, Эфферт Т.
Дополнение Evid на основе Alternat Med. 2013; 2013: 454783.
Прогресс исследований противоопухолевой активности артемизинина и его производных.
Ян Х, Тан XJ.
Чжунго И Сюэ Ке Сюэ Юань Сюэ Бао. 2013 авг; 35 (4): 466-71
Артемизинин вызывает апоптоз в раковых клетках человека.
Сингх Н.П., Лай ХК.
Anticancer Res. 2004 Jul-Aug; 24 (4): 2277-80.
Дигидроартемизинин является ингибитором роста раковых клеток яичников.
Цзяо Y, Ge CM, Мэн QH, Цао JP, Тонг J, Фан SJ.
Acta Pharmacol Sin. 2007 июл; 28 (7): 1045-56
Противоопухолевая активность артемизинина и его производных: от известного противомалярийного средства до потенциального противоопухолевого препарата.
Креспо-Ортиз М.П., Вэй MQ.
J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 247597
Дигидроартемизинин (DHA) индуцирует каспазо-3-зависимый апоптоз в клетках ASTC-a-1 аденокарциномы легкого человека.
Лу YY, Чен TS, Цюй JL, Пан WL, Sun L, Вэй XB.
J Biomed Sci. 2009 Feb 2; 16: 16
