Некоторые соединения, принадлежащие к различным отдельным группам, будут кратко описаны.
Препараты-агонисты мускариновых рецепторов типа М1
Как описано в предыдущей статье, в настоящее время препараты, применяемые для лечения болезни Альцгеймера, включают ингибиторы α-ацетилхолинэстеразы. Недостаток применения этих препаратов связан с тем, что для их функционирования они основаны на целостности нервных структур, которые у пациента с болезнью Альцгеймера продолжают дегенерировать, превращаясь со временем в ингибиторы? ™ все менее и менее эффективны ацетилхолинэстеразы. Кроме того, еще одним недостатком этих препаратов является недостаточная селективность в отношении конкретных рецепторов. В настоящее время многочисленные научные исследования показали, что стимуляция мускариновых рецепторов типа М1, но не М2, может привести к снижению уровня β-амилоида. Снижение уровней β-амилоида означает замедление прогрессирования болезни Альцгеймера, которая, как описано ранее, также характеризуется накоплением β-амилоида.
Что касается мускариновых M1-рецепторов, они обильно локализованы в гиппокампе и коре головного мозга, двух областях мозга, где наблюдается наибольший холинергический дефицит, вследствие прогрессирующей потери холинергических нейронов. Также известно, что рецепторы М1 участвуют в кратковременной памяти.
Интересно, что среди тестируемых в настоящее время различных соединений, которые действуют на мускариновый рецептор М1, AF102B и Talsaciclidina . Фактически, длительное лечение этими препаратами привело к снижению уровня β-амилоида в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера. Это привело к гипотезе, что увеличение холинергической функции может замедлить прогрессирование заболевания за счет уменьшения накопления β-амилоида.
Другим интересным, но ограниченным препаратом является ксаномелин, который действует как агонист М1 / М4. Этот препарат приводит к улучшению когнитивных функций и снижению поведенческих расстройств, которые иногда сопровождают пациентов с болезнью Альцгеймера. К сожалению, ксаномелина оказывает неблагоприятное воздействие на уровень желудочно-кишечного тракта, и по этой причине его применение ограничено. Однако в настоящее время он изучается для лечения психических расстройств, таких как шизофрения.
Препараты-агонисты никотиновых рецепторов
Потеря холинергических нейронов у пациентов с болезнью Альцгеймера предполагает, что никотиновые рецепторы могут быть полезной терапевтической мишенью. В последнее время исследования были сосредоточены на агонистах никотиновых рецепторов α7-типа, поскольку они преобладают в областях мозга, где наблюдается холинергическая дегенерация при болезни Альцгеймера. Кроме того, было отмечено, что стимуляция никотиновых рецепторов α7-типа защищает клетки от индуцированной β-амилоидом дегенерации. Среди различных синтезированных соединений ABT-107 вызвал особый интерес, демонстрируя когнитивные улучшения у обезьян, крыс и мышей. Также было отмечено, что это соединение вызывает улучшение кратковременной памяти при введении в комбинации с донепезилом, ингибитором α-ацетилхолинэстеразы. ABT-107 также недавно был протестирован на людях в контрольной группе здоровых людей, и было показано, что он хорошо переносится, имеет хорошую фармакокинетику и имеет лишь незначительные побочные эффекты.Еще одно соединение, все еще находящееся в экспериментальной фазе и дающее многообещающие ответы, - это EVP-6124 . В клинической фазе, это было первоначально проверено на 48 участниках, которые имели болезнь Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Эти пациенты в течение 30 дней получали EVP-6124 в сочетании с классическим ингибитором α-ацетилхолинэстеразы. Полученные результаты показали, что побочные эффекты не были серьезными, а также наблюдались некоторые улучшения в уровне внимания, словесной текучести и исполнительных функциях (для исполнительных функций «?» Означает набор необходимых процессов). для выполнения конкретной задачи, такой как рабочая память, решение проблем, дизайн и многое другое).
Анти-β-амилоидные антитела
Анти-β-амилоидные моноклональные антитела используются посредством пассивной иммунизации в попытке снизить уровни β-амилоидного белка. Например, среди этих моноклональных антител, все еще находящихся на экспериментальной стадии, можно обнаружить бапинеузумаб . Были проведены исследования фазы 2 (или терапевтически-исследовательские), где начинает изучаться терапевтическая активность потенциального лекарственного средства, то есть его способность оказывать желательное целебное воздействие на организм человека. Было отмечено, что в одном испытании бапинеузумаб приводил к снижению β-амилоидного белка. К сожалению, в других клинических испытаниях не было выявлено различий в когнитивных способностях между группой, получавшей потенциальный препарат, и группой, принимавшей плацебо. Что касается побочных эффектов, наблюдаемых в обоих исследованиях, у 10% людей, принимавших участие в испытании, наблюдался вазогенный отек мозга, вероятно связанный с самой высокой дозой препарата. Кроме того, после лечения бапинеузумабом у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдалось значительное снижение уровня белка тау.
Другим моноклональным антителом, которое использует β-амилоид в качестве мишени, является соланезумаб . В отличие от бапинеузумаба, который нацелен на амилоидные бляшки, соланезумаб способен распознавать некоторые варианты β-амилоидного белка (β-амилоид 13-28), которые не распознаются соланезумабом. Кроме того, другим очень важным отличием является способность соланезумаба связываться с растворимым β-амилоидом, который, как недавно было показано, вреден даже до образования бляшек. Недавние исследования показывают, что соланезумаб снижает накопление β-амилоида на уровне нейритных бляшек. Что касается побочных эффектов, которые, по-видимому, связаны с приемом соланезумаба, на сегодняшний день на экспериментальной стадии были отмечены небольшие озноб, тошнота, рвота, головная боль, боль в спине и кашель.
Ингибиторы Γ-секретазы
,Прежде всего, давайте кратко резюмируем, из чего сделаны сенильные бляшки. Основной белковый компонент сенильных бляшек образован β-амилоидом (как описано в предыдущих главах). β-амилоид (Aβ) происходит из-за ферментативного расщепления APP (белка-предшественника амилоида), трансмембранного белка, экспрессируемого повсеместно в нервных клетках. Метаболическая деградация АРР может происходить двумя путями: путь, определяемый как амилоидогенный β-секретазой, которая расщепляет АРР на два фрагмента, один из которых растворимый N-концевой и один С-концевой трансмембранный, который впоследствии разлагается γ-секретазой с последующим образованием β-амилоида. Деградация АРР также может следовать по пути, называемому не амилоидогенным, который будет обсуждаться позже.
Среди ингибиторов γ-секретазы, которые в настоящее время находятся в клинических испытаниях, есть бегаэстат, лекарственное средство, способное селективно ингибировать расщепление белка-предшественника Aβ (APP), что в результате приводит к снижению образования Aβ. В исследованиях, проведенных на моделях трансгенных животных со сверхэкспрессией АРР, пероральное лечение бегасстатом вызывало снижение уровня Аβ в мозге, плазме и спинномозговой жидкости. Мало того, что на когнитивном уровне также наблюдалась дозозависимая инверсия дефицита контекстуальной памяти (то есть способность запоминать источник и обстоятельства конкретного события).
