всеобщность
Лечение хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) включает в себя несколько вариантов лечения, способных держать болезнь под контролем в течение длительных периодов времени. Выполнение рутинных анализов крови и костного мозга и частое обследование у гематолога или специалиста-онколога позволяют отслеживать прогрессирование новообразования.
Из результатов медицинских исследований (анализ крови, цитогенетические и молекулярные анализы) можно понять:
- Степень эффективности лечения с течением времени и эволюция ответа терапии;
- Если болезнь больше не реагирует на лекарства (устойчивость к терапии).
Мониторинг и ответ на терапию
Правильный мониторинг течения патологии имеет основополагающее значение для проверки эффективности терапии и, следовательно, для возможности оперативного вмешательства в случае неудачи лечения.
Цитогенетический анализ и исследования молекулярной биологии используются не только для диагностических целей, но также для оценки степени реакции на терапевтический протокол и для выделения возможной персистенции заболевания после лечения ( исследование минимального остаточного заболевания ):
- Полный гематологический ответ : когда терапия начинает давать эффект, количество лейкозных клеток уменьшается. Гематологические тесты больше не способны обнаружить аберрантные клоны, но это возможно с помощью цитогенетического анализа.
- Полный цитогенетический ответ : получается, когда присутствие филадельфийской хромосомы (Ph) больше не обнаруживается с помощью обычного цитогенетического анализа (стандартный подход для мониторинга ответа на лечение) или с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), методики, которая оценивает процент Ph + клетки костного мозга. Цитогенетический анализ, выполненный на аспирированном образце костного мозга, также является единственным методом для определения наличия каких-либо хромосомных изменений, дополнительных к филадельфийской хромосоме, с прогностической ролью.
- Полный молекулярный ответ : достигается, когда молекулярный анализ не может обнаружить экспрессию гибридного гена BCR / ABL. Терапия доказала свою эффективность, и молекулярные сигналы, которые способствуют выработке белков bcr-abl, настолько низки, что их невозможно обнаружить даже с помощью высокочувствительных молекулярных тестов. Повышенные уровни транскрипции, которые отслеживаются, могут указывать на потерю ответа на лечение.
Достижение этих результатов является очень важным результатом: многие исследования показывают, что пациенты с полной цитогенетической и молекулярной реакцией имеют очень высокую вероятность выживания в течение длительного времени без перехода в ускоренную и / или бластную фазу.
Многие факторы могут влиять на эффективность терапии, и по этой причине на начальных этапах рекомендуется проводить тесты через 3, 6, 12 и 18 месяцев.
Информация, полученная к настоящему времени из клинических исследований, которые определяют оптимальный ответ и неудачу в разные периоды терапии, привела к разработке схемы мониторинга, которая должна соблюдаться для правильного ведения пациента (показания, предложенные European Leukemia-Net ):
| Время, прошедшее с начала лечения | Фундаментальные шаги оптимального ответа на терапию | Расследования должны быть проведены |
| 3 месяца | Полный гематологический ответ : нормализуется количество лейкоцитов и тромбоцитов, бласты не обнаруживаются, селезенка нормальных размеров. | CBC |
| Незначительный цитогенетический ответ : процент клеток, несущих Филадельфию + хромосома, падает до 65%. | Обычный цитогенетический анализ и FISH | |
| 6 месяцев | Увеличение цитогенетического ответа :% клеток Филадельфии + хромосомы составляет менее 35%. | Обычный цитогенетический анализ и FISH |
| 12 месяцев | Полный цитогенетический ответ : в крови или костном мозге не обнаружены клетки Филадельфии +. | Обычный цитогенетический анализ и FISH |
| 18 месяцев | Полный молекулярный ответ : ПЦР-исследования показывают очень низкий уровень генов BCR / ABL. | Количественный молекулярный анализ периферической крови (ПЦР) |
Гематолог (или онколог) сможет установить некоторые цели и проверить эффективность терапии в конкретном клиническом случае, поскольку пациенты по-разному реагируют на терапию, и не все могут достичь оптимальных терапевтических этапов в течение ожидаемого периода времени.,
Терапевтические варианты
Основная цель лечения ХМЛ заключается в достижении полной молекулярной ремиссии : заболевание контролируется лечением (даже если оно не исчезает полностью), а количество вырабатываемых патологических клонов достаточно ограничено, чтобы не вызывать каких-либо симптомов. Хотя для большинства людей невозможно полностью устранить лейкозные клетки, лечение может помочь в достижении долгосрочной ремиссии заболевания.
Терапевтические цели могут включать в себя:
- Ограничить проявление симптомов хронического миелоидного лейкоза;
- Восстановить нормальные параметры подсчета клеток крови;
- Уменьшить количество клеток с положительным лейкозом для филадельфийской хромосомы (Ph +) и молекулярных сигналов (транскрипты BCR / ABL);
- Цель для исчезновения Филадельфии + хромосомы (полный цитогенетический ответ).
Обычные антибластические препараты
Некоторые антибластические препараты, такие как бусульфан (алкилирующий агент) и гидроксимочевина (специфический ингибитор синтеза ДНК), использовались, особенно в прошлом, для достижения циторедукции и контроля заболевания в хронической фазе. Традиционное лечение привело к улучшению качества жизни, но не смогло существенно изменить естественный анамнез заболевания или предотвратить его прогрессирование до фазы ускоренного / бластного.
Рекомбинантный интерферон-альфа
С начала 1980-х годов внедрение в клиническую практику интерферонов позволило нам наблюдать, помимо уменьшения и нормализации квоты на гранулоциты, достижение негативизации цитогенетических и молекулярных тестов, индуцируя большую продолжительность хронической фазы, с последующим сокращением эволюции в ускоренной и / или взрывной фазе. Интерферон-альфа уменьшил роль традиционной терапии ХМЛ: этот препарат способен вызывать полный цитогенетический ответ у 20-30% пациентов, особенно препятствуя трансляции пролиферативных сигналов в клетках Ph + и подавляя размножение опухолевых клеток-предшественников. Интерферон-альфа также действует с косвенным механизмом выживания лейкозных клеток, снижая их клеточную адгезию и усиливая активность клеток иммунной системы.
Ограничение использования этого препарата обусловлено его незначительной токсичностью. Побочные эффекты интерферона включают усталость, лихорадку и потерю веса. Чтобы улучшить достигнутые результаты, интерферон был связан с другими цитотоксическими агентами. Было показано, что только ассоциация интерферона с цитозинарабинозидом ( ARA-C ) дает лучшие результаты, чем один интерферон, но без очевидного преимущества в выживаемости.
Аллогенная трансплантация костного мозга
Трансплантация стволовых клеток от здорового донора, совместимого с реципиентом (аллогенный трансплантат), годами представляла собой наиболее частое терапевтическое показание, и до сих пор на сегодняшний день это единственное лечение, способное окончательно искоренить новообразование.
Эта процедура, если она выполняется в хронической фазе, может обеспечить пятилетнюю безрецидивную выживаемость примерно в 50% случаев.
Аллогенная трансплантация костного мозга включает в себя первую фазу уничтожения всех (или почти всех) Ph + -клеток посредством кондиционирующей терапии (химиотерапия в сочетании с полным облучением тела) с последующей реконструкцией гемопоэтического костного мозга инфузированными донорскими стволовыми клетками., Кроме того, лимфоциты донорского костного мозга способствуют контролю и / или устранению любых Ph + клеток с помощью иммуноопосредованного эффекта, называемого « реакция трансплантат против лейкемии » ( трансплантат против лейкемии ). Ответ на терапию можно отслеживать, оценивая исчезновение или отсутствие молекулярных изменений, типичных для хронического миелоидного лейкоза. Аллогенная трансплантация костного мозга представляет собой терапевтическое лечение, способное «излечить» ХМЛ, но, к сожалению, оно включает в себя долю неудач из-за фатальной и / или повторяющейся токсичности. Эта процедура, на самом деле, очень требовательна и может зависеть от возраста пациента и раннего срока пересадки (через месяцы или годы после диагностики хронической фазы): из-за своей потенциальной опасности она применима только у пациентов в возрасте до 55 лет лет, без дальнейших сопутствующих патологий. Таким образом, аллогенная трансплантация представляет собой реальную терапевтическую возможность только для меньшинства пациентов с ХМЛ (также учитывая трудности поиска совместимого донора стволовых клеток).
Совсем недавно аутотрансплантация была предложена пациентам с хроническим миелолейкозом, не имеющим права на аллотрансплантат (возраст, отсутствие донора, отходы и т. Д.). Костный мозг пациента, реинфузированный после адекватной преднамеренной цитоцидной терапии для Ph + клеток (с антибластическим + интерфероном), восстановился бы с преобладающей реэкспансией Ph-клеток.
Мезилат иматиниба (Glivec ®)
История лечения хронического миелоидного лейкоза была революционизирована с введением первого ингибитора тирозинкиназы (мезилата иматиниба), который внес значительный вклад в улучшение качества жизни пациентов.
Иматиниб представляет собой специфический ингибитор BCR / ABL, разработанный после понимания молекулярной биологии заболевания и используемый при лечении хронического Ph + лейкоза.
Препарат способен вызывать полную молекулярно-цитогенетическую ремиссию у 80-90% пациентов, а также активен при миелоидных новообразованиях с эозинофилией и вовлечением PDGRF (тромбоцитарный фактор роста, сывороточный митоген, участвующий во многих болезненных состояниях, которые способствует хемотаксису и пролиферативной способности).
Иматиниб избирательно блокирует активность тирозинкиназы BCR / ABL с помощью механизма ингибирования АТФ: препарат связывает высокоэнергетическую молекулу (АТФ), доступную в специфическом домене киназы BCR / ABL, предотвращая фосфорилирование других субстратов и блокируя каскад реакций, которые будут отвечать за процесс генерации Ph + лейкозных клонов. Используемая доза этой молекулы (иматиниб метисилат) варьируется от 400 мг / день до 800 мг / день в зависимости от фазы заболевания и реакции. В настоящее время это препарат первого выбора для лечения ХМЛ из-за его замечательной эффективности. Побочные эффекты, обратимые с суспензией и / или уменьшением дозы, могут быть различными (увеличение трансаминаз, тошнота, кожные высыпания, задержка жидкости и т. Д.).
Случаи лекарственной устойчивости наблюдались с течением времени (например, у пациентов с запущенным заболеванием), и были определены биолого-клинические критерии для определения типа ответа на лечение. Механизмы, ответственные за эту устойчивость, представляются множественными (мутации в киназном домене, амплификация / сверхэкспрессия BCR / ABL, клональная эволюция ...). В этих случаях продолжение терапии с помощью иматиниба больше не подходит.
Для пациентов в этих условиях возможны следующие варианты:
- Аллогенная трансплантация;
- Обычная терапия (гидроксимочевина, бусульфан и др.);
- Интерферон;
- Экспериментальная терапия (с ингибиторами тирозинкиназы 2-го поколения).
Ингибиторы тирозинкиназы 2-го поколения
Неудача терапии иматинибом связана с прогрессированием хронического миелоидного лейкоза в ускоренной и / или бластной фазе и приводит к особенно негативному прогнозу. В последние годы фармакологические исследования позволили использовать в клинической практике ингибиторы тирозинкиназы второго поколения, активные у пациентов, у которых развилась резистентность к иматинибу: дазатиниб (Sprycel ®) и нилотиниб (Tasigna ®) используются у пациентов с ХМЛ в хронической фазе и / или в прогрессирующей резистентности к Гливеку ® и способны вновь вызывать полные и стойкие гематологические, цитогенетические и молекулярные реакции. Тем не менее, многочисленные исследования показали, что клон Ph + - из-за его генетической нестабильности - может развить мутации в киназном домене BCR / ABL и оказаться устойчивым к различным ингибирующим препаратам. Другие молекулы в экспериментальной фазе ( ингибиторы 3-го поколения ) нацелены на специфические мишени хронического миелолейкоза; в частности, они способны сенсибилизировать клетки Ph + лейкемии, которые имеют специфические мутации (пример: Mk-0457 для резистентного CML и с мутацией T315I, которая непосредственно влияет на сайт связывания с иматинибом).
