всеобщность
Причина, по которой человек заболевает болезнью Паркинсона до настоящего времени, еще полностью не выяснена.
Было проведено множество экспериментов, и после полученных результатов был сделан вывод, что причины, вызывающие эту патологию, кажутся множественными.
Среди факторов, вовлеченных в развитие болезни Паркинсона, аспекты, касающиеся старения, генетики, окружающей среды и экзогенных токсинов, а также вирусов, эндогенных факторов, повреждения клеток, наличия большого количества железа и, наконец, апоптоз (запрограммированный процесс гибели клеток).
старение
При болезни Паркинсона биохимический процесс, в основном ответственный за клинические проявления, заключается в уменьшении нейротрансмиттера, дофамина, который является основополагающим для гармоничного выполнения движений. Этот нейротрансмиттер обычно вырабатывается пигментированными клетками черного вещества, и кажется, что снижение выработки дофамина происходит из-за массовой дегенерации нейронов чёрного цвета. Однако также было показано, что в процессе нормального старения происходит прогрессирующая дегенерация мезэнцефальных нейронов. Смысл в том, что с возрастом происходит физиологическое сокращение нейронов ниграла (400 000 единиц при рождении, снижение на 25% в возрасте около 60 лет у нормальных здоровых людей).
Эти результаты позволили нам предположить, что болезнь Паркинсона может быть вызвана ускоренным процессом старения. Однако пока неясно, как этот процесс старения избирательно влияет только на пигментированные ядра ствола. Поэтому вполне вероятно, что возраст может изменить чувствительность дофаминергических нейронов к другим факторам, ответственным за заболевание, таким как экзогенные острые инсульты (случайные токсические, фактор окружающей среды, вирусный агент) или эндогенные, такие как катехоламинергический цитотоксический метаболизм (который использует так называемые «катехоламины» (адреналин, норадреналин и дофамин), особенно вредные для некоторых популяций нейронов, а не для других, использующих тот же нейромедиатор.
генетика
Вместо этого, изучая генетику с точки зрения болезни Паркинсона, очевидно, существует большой интерес к попыткам выяснить, какой ген ответственен за большинство случаев заболевания. Между 1969 и 1983 гг. Различными группами исследователей проводились исследования пар гомозиготных близнецов. Результаты этого независимого исследования показали, что генетические факторы играют слабую, если не очень, роль в причинах болезни Паркинсона. Основываясь на этих прошлых исследованиях, гипотеза наследственного патогенеза была исключена в течение длительного времени. Однако в последние годы были описаны некоторые родословные, в которых болезнь передается аутосомно.
Экзогенная среда и токсины
Также было выдвинуто предположение, что воздействие некоторых экзогенных агентов может способствовать развитию болезни Паркинсона. Фактически, некоторые исследования, проведенные в 1980-х годах, показали, что у наркозависимых людей, которые принимали синтетический героин, побочным продуктом которого был MPTP (1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридин), развился синдром паркинсонизма, который показал поражения как анатомически, так и патологически, на уровне черного вещества и хорошо реагировавшего на L-допу. MPTP является нейротоксичным, но сам по себе он был бы безвредным. После попадания в организм на уровне центральной нервной системы он захватывается клетками, которые благодаря активности моноаминоксидаз типа В (МАО-В) метаболизируют его, что приводит к выработке активного иона, 1-метил-4-фенилпиридина или MPP +. После производства этот ион накапливается в дофаминергических нейронах, используя систему обратного захвата дофамина. После повторного захвата он концентрируется на уровне митохондрий, где он действует как селективный ингибитор дыхательного комплекса I (NADH CoQ1 редуктаза). После этого торможения происходит снижение производства АТФ и, следовательно, снижение эффективности протонного насоса Na + / Ca ++. Впоследствии происходит увеличение внутриклеточной концентрации ионов Ca ++, увеличение окислительного стресса из-за увеличения дисперсии электронов в комплексе I и увеличения продукции супероксид-ионов митохондриями. Все это приводит к гибели клеток.
Интерес к этому типу наблюдений очень важен, потому что помимо предоставления возможности получения экспериментальных моделей болезни Паркинсона у животных, известно, что многие из веществ, используемых в сельскохозяйственном секторе, такие как, например, гербициды и пестициды, такие как Paraquat или Cyperquat, состоят из веществ, структура которых похожа на MPTP или ион MPP +.
В соответствии с этими наблюдениями, фактически, эпидемиологические данные показали, что те, кто употребляет эти вещества, но не потребители продуктов, обработанных этими веществами, заболевают легче, чем болезнь Паркинсона.
После этих наблюдений родилась мысль о том, что причина болезни Паркинсона напрямую связана с острым или хроническим воздействием таких веществ, как MPTP или аналогичных, обнаруженных в пище, воздухе и воде. или в других частях окружающей нас среды. Согласно этой точке зрения, существует экологическая гипотеза, согласно которой после различных эпидемиологических исследований, проведенных на здоровых людях и людях, пораженных болезнью Паркинсона, оказалось, что паркинсонисты были в большей степени подвержены воздействию таких веществ, как гербициды или инсектициды или занимались сельскохозяйственной деятельностью, пили воду из колодца или проводили большую часть своей жизни в сельской местности в большем количестве, чем здоровые люди, которые считаются контрольной группой. Однако недавние исследования показали, что единственным реальным независимым фактором риска между паркинсоническими и здоровыми людьми является воздействие гербицидов и пестицидов.
Кроме того, среди различных присутствующих нейротоксинов другие были идентифицированы как опасные, включая н-гексан и его метаболиты, вещества, обычно встречающиеся в клеях, красках и бензине . Фактически, люди с паркинсонизмом, которые подвергались воздействию углеводородных растворителей, показали худшие клинические характеристики, чем люди, страдающие болезнью Паркинсона, которые, возможно, вели лучший образ жизни. Все это привело к ухудшению реакции на фармакологическое лечение пациентов, затронутых болезнью, которые ранее подвергались воздействию углеводородов, и, наконец, результатом стала более серьезная и менее управляемая клиническая картина.
Важно помнить, что токсины окружающей среды, в том числе монооксид углерода, марганец, дисульфид углерода и ионы цианида, могут быть причиной болезни Паркинсона. В этом случае, однако, эти токсины имеют в качестве органа-мишени глобус бледный, а не черное вещество.
Однако даже глобус бледный является частью базальных ганглиев, что будет обсуждаться в следующих главах.
Вирусы и Инфекционные Агенты
Помимо токсинов, описанных выше, также отсутствовала гипотеза о вовлечении вирусов, ответственных за болезнь Паркинсона. Фактически, в 1917 году, после смертоносной эпидемии Von Economo, было обнаружено большое количество случаев болезни Паркинсона. Однако после того, как вирус не был определен и исчез в 1935 году, эта гипотеза больше не применялась. До настоящего времени не было обнаружено, что ни один инфекционный агент вызывает болезнь Паркинсона ни у людей, ни у животных.
Эндогенные факторы
Вместо этого больше интереса к гипотезе эндогенных факторов . В частности, важную роль, по-видимому, играет окислительный стресс или, проще говоря, «свободнорадикальная патология».
Известно, что свободные радикалы кислорода характеризуются неспаренным электроном на так называемой внешней орбите. Радикалы являются крайне нестабильными, реактивными и цитотоксическими образованиями. Наш организм вырабатывает свободные кислородные радикалы в результате нормальных клеточных активностей, таких как: окислительное фосфорилирование, катаболизм пуринового основания, изменения, вызванные воспалительными процессами, а также после катаболизма катехоламинов, включая дофамин.
Свободные радикалы кислорода включают супероксидный анионный радикал, гидропероксил, гидроксил и синглетный кислород. Перекисное окисление этих радикалов приводит к образованию перекиси водорода или перекиси водорода. Перекись водорода является реакционноспособной по отношению к органическим веществам, но она способна взаимодействовать с переходными металлами (железом и медью), таким образом генерируя наиболее реакционноспособный гидроксильный радикал. После их образования свободные радикалы благодаря своей высокой нестабильности способны связываться с любой частью каждой биологической молекулы. Эти молекулы также включают ДНК, белки и липидные мембраны. Следовательно, свободные радикалы также способны изменять нуклеиновые кислоты, превращать структурные и функциональные белки в неактивные и ухудшать проницаемость, механизмы накачки и транспорта мембран. Чтобы устранить проблему, вызванную свободными радикалами, в физиологических условиях клетки представляют многочисленные системы, ферментативные и неферментативные, способные препятствовать побочным эффектам свободных радикалов. Однако, когда баланс между защитными механизмами и факторами, способствующими образованию свободных радикалов, изменяется, в результате возникает именно окислительный стресс.
Одна из областей, наиболее восприимчивых к окислительному стрессу, представлена центральной нервной системой из-за высокого потребления кислорода и высокого содержания окисляемых субстратов (полиненасыщенных жирных кислот), ионов металлов (которые усиливают радикальные реакции) и катехоламинов, Как описано в первой части, нейроны черной субстанции или субстантиагры богаты дофамином. Следует также добавить, что антиоксидантная защита мозга слабая; на самом деле, есть низкая концентрация глутатиона (который обладает антиоксидантными свойствами) и витамина Е, плюс почти нет каталазы (фермент, принадлежащий к классу оксидоредуктаз, участвующий в детоксикации клетки от активных форм кислорода), Следовательно, эти токсические поражения могут ускорить прогрессирующую потерю дофаминергических нейронов на уровне чёрной мышцы.
Несмотря на картину, представленную теорией свободных радикалов, среди причин болезни Паркинсона есть и другие факторы. К ним относится повреждение клеток, которое основано на дисфункции на уровне митохондрий, особенно на уровне дыхательного комплекса I. Действительно, некоторые исследования показали, что активность дыхательной цепи в головном мозге человека с Паркинсон показал снижение активности комплекса I на 37%, при этом активность комплекса II, III и IV не изменилась. Мало того, что это избирательное снижение активности комплекса I, по-видимому, ограничено черным веществом и, в частности, компактом pars.
Было также отмечено, что в черном веществе паркинсонических особей присутствует высокое содержание железа . В физиологических условиях нейромеланин связывается с черным железом путем его секвестрации, в то время как у пациентов с болезнью Паркинсона черное железо не может быть захвачено нейромеланином. Таким образом, свободное железо активирует ряд реакций, таких как реакция Фентона, ответственная за образование высоких уровней перекиси водорода, из которых, как описано ранее, образуются свободные радикалы кислорода.
Другим важным явлением, которое необходимо учитывать, является феномен экситотоксичности . Это гипотеза, согласно которой возбуждающие аминокислоты, высвобождаемые в избыточных количествах, могут вызывать нейродегенерацию. Механизм, ответственный за нейротоксическую активность, будет обусловлен связыванием возбуждающих аминокислот в основном с ионотропными рецепторами типа NMDA. Взаимодействие между субстратом и рецептором стимулирует сам рецептор, что приводит к притоку ионов Ca2 + в клетку. Впоследствии эти ионы Ca2 + накапливаются в растворимой фракции цитоплазмы, вызывая тем самым активацию кальцийзависимых метаболических процессов.
апоптоз
Наконец, что не менее важно, феномен апоптоза или запрограммированной гибели клеток также является одной из возможных причин болезни Паркинсона. Апоптоз - это процесс, генетически запрограммированный и, следовательно, физиологический. Фактически, клетки - на основе сигналов, которые поступают из окружающей среды - способны контролировать апоптотические процессы. Следовательно, воздействие на нейроны определенных экзогенных или эндогенных медиаторов может влиять на клеточный контроль апоптоза, вызывая его активацию и, следовательно, вызывая гибель нейронов. Недавно было выдвинуто предположение, что дофамин и / или его метаболиты могут играть роль в патогенезе болезни Паркинсона, поскольку они могут вызывать неадекватную активацию запрограммированной гибели клеток.
