Гены, вовлеченные в шизофрению
В настоящее время генами, участвующими в шизофрении, являются СОМТ (катекол-О-метилтрансфераза; NRG1 (нейрегулин 1) и DISC 1 (нарушенный при шизофрении 1). Некоторые основные особенности, связанные с вовлеченными генами, будут кратко объяснены.
- COMT - это ген, который кодирует фермент, который расщепляет катехоламины. Это выражено в высоких концентрациях в префронтальной коре и в гиппокампе, более конкретно в внесинаптическом пространстве. Поскольку на уровне префронтальной коры транспортеры для нейротрансмиттера допамина немногочисленны, было выдвинуто предположение, что СОМТ выполняет функцию компенсации дофамина в префронтальной коре. Некоторые исследования также показали, что однонуклеотидный полиморфизм в гене СОМТ вызывает снижение активности фермента в мозге и лимфоцитах. Это снижение активности фермента приводит к повышению уровня дофамина в префронтальной коре.
- NRG1 и его рецептор ERB4 играют очень важную роль в развитии центральной нервной системы. В частности, они, кажется, важны для формы GABAergic интернейронов, которые содержат parvalbumin. Мало того, что в постнатальный период было замечено, что NRG1 играет важную роль для пластичности в глутаматергических синапсах, а также участвует в дифференцировке олигодендроцитов.
- DISC1 - это якорный белок с несколькими функциями. Он участвует в таких процессах, как пролиферация нейральных предшественников, дифференцировка и дендритная обработка. На уровне префронтальной коры это влияет на речевую текучесть.
Нарушения центральной нервной системы
Наряду с описанными генетическими изменениями было также отмечено, что на уровне мозга у людей, страдающих шизофренией, имеются изменения в их структуре и функционировании.
- Пирамидные нейроны составляют около 75% нейронов в коре. Это нейроны, которые используют глутамат, возбуждающий нейромедиатор, важный для правильного выполнения когнитивных функций. Многочисленные исследования показали наличие анатомических изменений на уровне этих нейронов; например, у пациентов с шизофренией наблюдалось уменьшение количества дендритных шипов, более коротких дендритов и плохой обработки, по сравнению со здоровым человеком. Это привело к гипотезе о том, что у индивидуума, страдающего шизофренией, наблюдается снижение возбуждающих воздействий и, следовательно, изменение уровня глутаматной системы.
- ГАМКергические интернейроны, которые используют ГАМК, ингибирующий нейротрансмиттер, составляют около 25% нейронов коры. Они регулируют активность пирамидных нейронов. В настоящее время известно, что при шизофрении происходит изменение ГАМК-ингибирующих нейронов в коре головного мозга. В частности, зафиксировано снижение уровня GAD67, основного фермента, который синтезирует ГАМК.
- Аксоны, которые происходят из нейронов таламуса и из дофаминергических нейронов в среднем мозге, модулируют активность пирамидных нейронов и GABAergic интернейронов. Было показано, что у лиц, страдающих шизофренией, наблюдается снижение дофаминергического сигнала, которое может быть связано либо с уменьшением количества аксонов, либо с уменьшением синтеза дофамина. Также было высказано предположение, что сниженная доступность дофамина может зависеть от изменения на уровне гена СОМТ, ответственного за уровень дофамина в коре.
Поскольку недостатки, связанные с рабочей памятью, по-видимому, являются специфической особенностью рассматриваемой патологии, логично, что попытка понять природу изменений, влияющих на нейронные цепи в коре, может быть полезна для идентификации новых молекул-мишеней.
Недавно, в дополнение к классическим нейротрансмиттерным системам, упомянутым выше, было показано, что другие сигнальные системы также могут быть изменены при шизофрении. Среди них, путь хинуренина, ответственный за синтез хинуреновой кислоты, по-видимому, играет важную роль. Действительно, было показано, что хинуреновая кислота присутствует в высоких концентрациях в мозге людей с шизофренией.
Квинуреновая кислота
Квинуреновая кислота является продуктом, который происходит из метаболизма аминокислоты триптофан, обладает нейроингибирующим действием в центральной нервной системе и участвует в некоторых нейродегенеративных заболеваниях. Многочисленные исследования показывают, что лекарственные средства, способные снижать высокие уровни хинуреновой кислоты, обнаруживаемые в мозге пациентов с шизофренией, можно комбинировать с существующим режимом антипсихотического лечения для лечения когнитивных расстройств этого расстройства. Действительно, было показано, что антипсихотики способны действовать в отношении положительных симптомов, таких как галлюцинации и бред, но не способны воздействовать на когнитивный дефицит. Есть много надежд на эту новую терапевтическую стратегию, которая включает в себя хинуреновую кислоту. Фактически существуют исследования, проведенные на животных моделях, в которых когнитивные способности были проверены после обработки хинуреновой кислотой. Из этих исследований выяснилось, что только 28% животных, у которых было индуцировано перепроизводство хинуреновой кислоты, не смогли решить проблемы, которые легко решали контрольные животные.
