Во время фолликулярной фазы яичникового цикла рост и дифференцировка фолликулов представляют собой процессы, подвергающиеся тонкому и точному балансу между уровнями циркулирующих гормонов и продукцией их рецепторов в фолликулярных клетках. Если уровни циркулирующих гормонов и внешний вид их рецепторов совпадают, то развитие фолликула может продолжаться; наоборот, если это условие не достигается, фолликулы претерпевают дегенерацию и образование атретических тел яичников.
Гормональная регуляция является фундаментальным механизмом контроля цикла яичников.
Существует пять гормонов, которые участвуют в сложном процессе положительной и отрицательной обратной связи для регуляции фолликулогенеза:
- Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), выделяемый гипоталамусом
- фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)
- лютеинизирующий гормон (ЛГ)
- эстроген
- прогестерон
Гормоны, вырабатываемые гипофизом (ФСГ и ЛГ), и гормоны, вырабатываемые яичником (эстроген и прогестерон), оказывают антагонистическое действие (контроль отрицательной обратной связи).
В то же время, чтобы превратить непрерывное производство первичных фолликулов в периодическое явление овуляции, должны вмешиваться по крайней мере два механизма положительной обратной связи:
- антральная фаза: экспоненциальная продукция эстрогенов;
- преовуляторная фаза: экспоненциальная продукция ФСГ и ЛГ.
Оогенез и развитие фолликулов
Фолликулостимулирующий гормон ( ФСГ ) - это белковый гормон, который секретируется передней долей гипофиза и действует на половые железы. Секреция ФСГ начинает увеличиваться в последние дни менструального цикла и повышается в течение первой недели фолликулярной фазы. Повышенные уровни ФСГ позволяют привлекать приблизительно 10 фолликулов в антральной фазе (фолликулы Граафа) для входа в менструальный цикл. Эти фолликулы, вызванные фолликулогенезом, конкурируют друг с другом за доминирование (только одна зрелая яйцеклетка будет выпущена во время овуляции).
Гормон ФСГ связывается с рецепторами клеток гранулезы, способствуя их росту и пролиферации, вызывая увеличение размера самих фолликулов. Кроме того, тот же гормон индуцирует экспрессию рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) на клеточной мембране гранулезы в развивающихся фолликулах.
Под влиянием ФСГ активируются фермент эстроген-синтаза и цитохром Р450, которые стимулируют клетки гранулезы за счет секреции эстрогена.
Это повышение уровня эстрогена стимулирует выработку гонадотропин-рилизинг-гормона ( GnRH ), который вызывает выделение гонадотропинов FSH и LH из передней доли гипофиза, которые оказывают стимулирующее влияние на рост фолликула.
Лютеинизирующий гормон ( ЛГ ) имеет следующие действия:
- активирует синтез андрогенов клетками тека (наружный слой клеток гранулезы). Секретируемые андрогены затем приводят к тому, что уровень клеток гранулезы превращается в эстрогены;
- стимулирует пролиферацию, дифференцировку и секрецию фолликулярных клеток тека;
- увеличивает экспрессию рецепторов ЛГ на клеточной мембране гранулезы.
Увеличение эстрогена
За два или три дня до того, как уровни ЛГ начинают увеличиваться, обычно около седьмого дня цикла, один из рекрутированных фолликулов становится доминирующим.
Эстрогены оказывают негативное воздействие на гипоталамус и переднюю долю гипофиза: доминантный фолликул секретирует эстрогены в больших количествах до уровня, при котором продуцируется GnRH, что, следовательно, ингибирует секрецию LH и FSH.
Это снижение выработки гормонов ЛГ и ФСГ приводит к атрезии (смерти) большинства недоминантных фолликулов.
На начальной и промежуточной стадиях фолликулярной фазы эстрогены способствуют различным физиологическим изменениям во всем организме, включая изменения в среде матки, характерные для пролиферативной фазы.
Эти же гормоны также способствуют изменениям, которые готовят организм к последующим событиям менструального цикла:
- в течение всей фолликулярной фазы повышение уровня эстрогена в крови стимулирует образование нового слоя эндометрия и миометрия матки;
- индуцируют экспрессию рецепторов прогестерона на клетках эндометрия, помогая эндометрию реагировать на повышение уровня прогестерона во время поздней пролиферативной фазы и всей лютеиновой фазы.
Пико ЛГ и овуляция
В низких концентрациях эстрогены ингибируют гонадотропины, в то время как в высоких концентрациях они стимулируют их высвобождение. В поздней фолликулярной фазе выработка эстрогена возрастает экспоненциально, влияя на секреторную активность гипоталамуса и передней доли гипофиза и приводя к стимуляции секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Эти события определяют цепь положительной обратной связи: повышается уровень ЛГ, дополнительно стимулируется секреция эстрогена, поэтому дополнительно стимулируется высвобождение лютеинизирующего гормона. Секреция ЛГ резко возрастает, что приводит к восходящей фазе уровней ЛГ в плазме (предовуляторный пик ЛГ). Под влиянием пика ЛГ эндокринная активность клеток тека сначала стимулируется, а затем постепенно отключается. В этот момент гормон ЛГ заставляет эти клетки синтезировать гормоны прогестагена.
Эти изменения в эндокринной активности сопровождаются возобновлением мейоза и созреванием цитоплазмы ооцита, кульминацией которого является овуляция.
